非清髓性预处理异基因造血干细胞移植研究进展 .doc
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参见附件(266kb)。
非清髓性预处理异基因造血干细胞移植研究进展
王健民
(第二军医大学附属长海医院血液科)
异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是许多良恶性血液病患者获得治愈的重要机会，预处理方案的探索一直是其中心环节。经典的预处理方案以超致死剂量的放疗和化疗("清髓")为必要措施，其目是(1)清除患者的造血细胞，为将要植入的供体细胞提供空间(龛)；(2)抑制宿主免疫功能，降低宿主抗移植物反应(HVG)，有利于供体细胞植入；(3)对肿瘤性疾病，最大限度地杀灭恶性肿瘤细胞。(4)结合移植前后的免疫抑制，降低移植物抗宿主反应(GVHR)，预防移植物抗宿主病(GVHD)。
在20世纪80~90年代，预处理剂量呈逐渐加大的趋势，但人们发现，(1)随着预处理方案剂量的增大，虽然白血病复发率有所降低，但移植相关并发症和移植相关死亡率(TMR)随之增高，长期无病生存率(DFS)未获明显改善。即使将全身照射(TBI)的总剂量提高到1575cGy，11年生存率与1200cGy相似，各为51%，复发率分别为14%和39%，这一结果也提示超大剂量预处理本身虽然更多地清除体内的肿瘤细胞，并不能保证彻底清除[1](Clift RA)。同时，多数血液系统肿瘤的发病高峰年龄在50岁以后，大部分患者难以从Allo-HSCT受益。(2)移植物抗肿瘤效应在清除残留肿瘤细胞中起着更为重要的作用，主要证据包括：异基因移植后白血病的复发率低于自体移植；去除T细胞的异基因移植复发率明显增高；有急性或慢性GVHD的患者复发率较低，有病例在发生急性或慢性GVHD后白血病获得缓解；供体淋巴细胞输注(DLI)可以预防和治疗移植后白血病复发，等。(3)西雅图及其他中心在动物实验及临床试验中，对宿主单用免疫抑制或较低剂量的放化疗预处理，即可获得供体造血和免疫细胞在受体内的混合嵌合状态，继而通过DLI获得完全供体型嵌合，提示GVH反应可为供体造血干细胞的植入提供"空间"。提示清髓性预处理并非Allo-HSCT所必需。
90年代后期以来，许多移植中心相继报道了非清髓性预处理(NMC)方案的临床研究，随着预处理强度的减低，组织损伤减轻，炎性因子的分泌减少，移植物抗宿主病(GVHD)和移植相关死亡(TRM)的发生率也有所降低，逐步显示出一定的优势和广阔的应用前景[2，3]。我国许多移植中心也相继报道了应用NMC方案临床研究的[4，5]。
一、非清髓性造血干细胞移植的概念：
传统的清髓预处理有极强的骨髓抑制效应，如果没有造血干细胞的支持，将产生严重而持久的全血细胞减少，患者最终将死于造血衰竭。而在非清髓性移植(NST)中，骨髓造血功能的抑制是可逆的，即使无造血干细胞的支持，患者也可能恢复自身造血，移植后早期通常呈供受体嵌合状态，同时非血液学毒性发生率较低，移植早期的移植相关死亡率较低。
NMC(non-myeloablative conditioning)完整的概念应包括非清髓性细胞毒性的预处理和移植前后免疫治疗两个部分。与放化疗预处理相比，移植前后的免疫治疗具有更重要的地位。它包括移植前的免疫耐受处理和移植后增强GVL效应的免疫治疗。概括地讲，NST与传统Allo-SCT主要有三方面不同：① 预处理的目的不同。清髓性移植最大限度地强化预处理，以希望彻底杀灭肿瘤细胞或替代染色体异常的宿主细胞，抑制HVG，使供体细胞植活。而NST则认为，预处理应有一定的强度以尽可能多地杀灭肿瘤细胞，但更重要的是诱导宿主细胞对供体细胞产生特异的耐受性，促进供体稳定植入。NST的预处理剂量明显弱于清髓性预处理，而且几乎均加用了免疫抑制剂如氟达拉滨、抗T淋巴细胞球蛋白(ATG或ALG)、抗CD3或抗CD52单克隆抗体等。②植入方式不同。移植后早期清髓性移植几乎均为完全供体型植入，而NST则多为混合性嵌合体(2.5%～97%)。经过一个此消彼长的过程逐渐实现完全供体型植入，当然随预处理的剂量不同，亦有部分NST从一开始即为完全植入。③NST强调采用移植后供者淋巴细胞输注(DLI)等增强GVL作用的措施，除可用于治疗移植后的肿瘤复发外，还用于预防肿瘤复发和促进供体细胞完全植入。同时，也增加了迟发型GVHD的发生率，颠覆了以往急性GVHD主要发生于移植后100天以内的的概念。
各个移植中心在报道这类移植时，在名称、概念、放化疗剂量以及免疫抑制程度上都存在着相当大的差别。如小移植(mini-transplantation)、微移植(micro-transplantation)、非清髓造血干细胞移植(non-myeloablative stem cell transplantation)、减低剂量的预处理移植(reduced intensity conditioning，RIC)等，其中以NST最为广泛接受，MD Anderson 肿瘤中心移植科的Champlin 则提出，如果预处理后无供体细胞植入，则可在28天内由受体造血细胞重建造血功能为NST的标准。但近年更多学者应用减低剂量的预处理(RIC)这一概念[6]，其预处理强度将保持一定的清髓作用，并依赖供体造血干细胞重建造血功能，一旦供体细胞排斥，患者将可能较长时间处于骨髓增生不良状态。(K. Van Besien)[8，9]
迄今为止，见于文献报道的NST多含有低剂量全身照射(2Gy)或细胞毒药物，多数包含不同剂量的氟达拉宾。此外尚有马利兰、马法兰、塞替哌、环磷酰胺等，加上抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)或其它免疫抑制剂。在预处理剂量上，Giralt等认为RIC应符合下列标准：TBI 500 cGy; 马利兰总剂量9 mg/kg; 马法兰总剂量140 mg/m2；塞替哌总剂量 10 mg/kg; 方案中通常含有嘌呤类似物如氟达拉宾[9]。
综合文献报道，区分RIC和"真正的"NMC仍有一定的临床意义，其优劣取决于患者的病种及临床分期，慢性期的CML和CLL及低度恶性淋巴瘤等血液肿瘤患者，对GVL较为敏感且进展较慢，GVHR效应可清除残留疾病，再生障碍性贫血等非恶性血液病，无需清除肿瘤细胞，因而单独采用NMC移植预处理可以达到治疗目的。而对侵袭性恶性肿瘤如中/高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病及未缓解的急性白血病等，GVT效应不佳或病情进展较快的患者，除了通过前期化疗或其它抗肿瘤治疗以降低肿瘤负荷外，仍需在预处理方案中保留较强的细胞毒药物以进一步杀灭残留肿瘤细胞，从而获得产生GVT效应所需的时间，采用RIC方案，可能更为有利。
二、非清髓性造血干细胞移植与清髓性造血干细胞移植的比较
迄今为止，NST与清髓性移植相比较的临床报道，大多数是非随机的回顾性研究，由于多方面的原因，难以进行随机对照的前瞻性比较研究，尚不足以得出可靠的结论。但是，从这些报道中，我们还是可以了解NST的一些优点和不足，为进一步的临床前瞻性临床研究提供思路和依据。
(一)急性GVHD：Couriel 等[12]比较了74例接受清髓移植和63例非清髓性移植的患者，NST组II~IV aGVHD(12% vs 36%)和cGVHD的发生率(14% vs 40%)均明显低于清髓移植 (Couriel DR) ......
非清髓性预处理异基因造血干细胞移植研究进展
王健民
(第二军医大学附属长海医院血液科)
异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)是许多良恶性血液病患者获得治愈的重要机会，预处理方案的探索一直是其中心环节。经典的预处理方案以超致死剂量的放疗和化疗("清髓")为必要措施，其目是(1)清除患者的造血细胞，为将要植入的供体细胞提供空间(龛)；(2)抑制宿主免疫功能，降低宿主抗移植物反应(HVG)，有利于供体细胞植入；(3)对肿瘤性疾病，最大限度地杀灭恶性肿瘤细胞。(4)结合移植前后的免疫抑制，降低移植物抗宿主反应(GVHR)，预防移植物抗宿主病(GVHD)。
在20世纪80~90年代，预处理剂量呈逐渐加大的趋势，但人们发现，(1)随着预处理方案剂量的增大，虽然白血病复发率有所降低，但移植相关并发症和移植相关死亡率(TMR)随之增高，长期无病生存率(DFS)未获明显改善。即使将全身照射(TBI)的总剂量提高到1575cGy，11年生存率与1200cGy相似，各为51%，复发率分别为14%和39%，这一结果也提示超大剂量预处理本身虽然更多地清除体内的肿瘤细胞，并不能保证彻底清除[1](Clift RA)。同时，多数血液系统肿瘤的发病高峰年龄在50岁以后，大部分患者难以从Allo-HSCT受益。(2)移植物抗肿瘤效应在清除残留肿瘤细胞中起着更为重要的作用，主要证据包括：异基因移植后白血病的复发率低于自体移植；去除T细胞的异基因移植复发率明显增高；有急性或慢性GVHD的患者复发率较低，有病例在发生急性或慢性GVHD后白血病获得缓解；供体淋巴细胞输注(DLI)可以预防和治疗移植后白血病复发，等。(3)西雅图及其他中心在动物实验及临床试验中，对宿主单用免疫抑制或较低剂量的放化疗预处理，即可获得供体造血和免疫细胞在受体内的混合嵌合状态，继而通过DLI获得完全供体型嵌合，提示GVH反应可为供体造血干细胞的植入提供"空间"。提示清髓性预处理并非Allo-HSCT所必需。
90年代后期以来，许多移植中心相继报道了非清髓性预处理(NMC)方案的临床研究，随着预处理强度的减低，组织损伤减轻，炎性因子的分泌减少，移植物抗宿主病(GVHD)和移植相关死亡(TRM)的发生率也有所降低，逐步显示出一定的优势和广阔的应用前景[2，3]。我国许多移植中心也相继报道了应用NMC方案临床研究的[4，5]。
一、非清髓性造血干细胞移植的概念：
传统的清髓预处理有极强的骨髓抑制效应，如果没有造血干细胞的支持，将产生严重而持久的全血细胞减少，患者最终将死于造血衰竭。而在非清髓性移植(NST)中，骨髓造血功能的抑制是可逆的，即使无造血干细胞的支持，患者也可能恢复自身造血，移植后早期通常呈供受体嵌合状态，同时非血液学毒性发生率较低，移植早期的移植相关死亡率较低。
NMC(non-myeloablative conditioning)完整的概念应包括非清髓性细胞毒性的预处理和移植前后免疫治疗两个部分。与放化疗预处理相比，移植前后的免疫治疗具有更重要的地位。它包括移植前的免疫耐受处理和移植后增强GVL效应的免疫治疗。概括地讲，NST与传统Allo-SCT主要有三方面不同：① 预处理的目的不同。清髓性移植最大限度地强化预处理，以希望彻底杀灭肿瘤细胞或替代染色体异常的宿主细胞，抑制HVG，使供体细胞植活。而NST则认为，预处理应有一定的强度以尽可能多地杀灭肿瘤细胞，但更重要的是诱导宿主细胞对供体细胞产生特异的耐受性，促进供体稳定植入。NST的预处理剂量明显弱于清髓性预处理，而且几乎均加用了免疫抑制剂如氟达拉滨、抗T淋巴细胞球蛋白(ATG或ALG)、抗CD3或抗CD52单克隆抗体等。②植入方式不同。移植后早期清髓性移植几乎均为完全供体型植入，而NST则多为混合性嵌合体(2.5%～97%)。经过一个此消彼长的过程逐渐实现完全供体型植入，当然随预处理的剂量不同，亦有部分NST从一开始即为完全植入。③NST强调采用移植后供者淋巴细胞输注(DLI)等增强GVL作用的措施，除可用于治疗移植后的肿瘤复发外，还用于预防肿瘤复发和促进供体细胞完全植入。同时，也增加了迟发型GVHD的发生率，颠覆了以往急性GVHD主要发生于移植后100天以内的的概念。
各个移植中心在报道这类移植时，在名称、概念、放化疗剂量以及免疫抑制程度上都存在着相当大的差别。如小移植(mini-transplantation)、微移植(micro-transplantation)、非清髓造血干细胞移植(non-myeloablative stem cell transplantation)、减低剂量的预处理移植(reduced intensity conditioning，RIC)等，其中以NST最为广泛接受，MD Anderson 肿瘤中心移植科的Champlin 则提出，如果预处理后无供体细胞植入，则可在28天内由受体造血细胞重建造血功能为NST的标准。但近年更多学者应用减低剂量的预处理(RIC)这一概念[6]，其预处理强度将保持一定的清髓作用，并依赖供体造血干细胞重建造血功能，一旦供体细胞排斥，患者将可能较长时间处于骨髓增生不良状态。(K. Van Besien)[8，9]
迄今为止，见于文献报道的NST多含有低剂量全身照射(2Gy)或细胞毒药物，多数包含不同剂量的氟达拉宾。此外尚有马利兰、马法兰、塞替哌、环磷酰胺等，加上抗人胸腺细胞球蛋白(ATG)或其它免疫抑制剂。在预处理剂量上，Giralt等认为RIC应符合下列标准：TBI 500 cGy; 马利兰总剂量9 mg/kg; 马法兰总剂量140 mg/m2；塞替哌总剂量 10 mg/kg; 方案中通常含有嘌呤类似物如氟达拉宾[9]。
综合文献报道，区分RIC和"真正的"NMC仍有一定的临床意义，其优劣取决于患者的病种及临床分期，慢性期的CML和CLL及低度恶性淋巴瘤等血液肿瘤患者，对GVL较为敏感且进展较慢，GVHR效应可清除残留疾病，再生障碍性贫血等非恶性血液病，无需清除肿瘤细胞，因而单独采用NMC移植预处理可以达到治疗目的。而对侵袭性恶性肿瘤如中/高度恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病及未缓解的急性白血病等，GVT效应不佳或病情进展较快的患者，除了通过前期化疗或其它抗肿瘤治疗以降低肿瘤负荷外，仍需在预处理方案中保留较强的细胞毒药物以进一步杀灭残留肿瘤细胞，从而获得产生GVT效应所需的时间，采用RIC方案，可能更为有利。
二、非清髓性造血干细胞移植与清髓性造血干细胞移植的比较
迄今为止，NST与清髓性移植相比较的临床报道，大多数是非随机的回顾性研究，由于多方面的原因，难以进行随机对照的前瞻性比较研究，尚不足以得出可靠的结论。但是，从这些报道中，我们还是可以了解NST的一些优点和不足，为进一步的临床前瞻性临床研究提供思路和依据。
(一)急性GVHD：Couriel 等[12]比较了74例接受清髓移植和63例非清髓性移植的患者，NST组II~IV aGVHD(12% vs 36%)和cGVHD的发生率(14% vs 40%)均明显低于清髓移植 (Couriel DR) ......
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