急性移植物抗宿主病 .doc
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参见附件(291kb)。
急性移植物抗宿主病
刘开彦
(北京大学人民医院血液病研究所 人民医院血液科)
急性移植物抗宿主病(GVHD)是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病，是异基因造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因。100天以内发生的为急性GVHD，主要表现为：皮疹、腹泻、黄疸。
一、概述
移植物抗宿主反应是一种特异的免疫现象，是由于移植物组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制的、组织不相融性抗原受者的组织之间的反应。1957年Coben等首次提出"移植物抗宿主病"这一概念。20世纪60年代Billingham阐述了发生GVHD的3大条件：1.移植物必须具有免疫活性的淋巴细胞。2.宿主必须含有移植物中所没有的组织相容性抗原，因此宿主对移植物来说是异己的。3.宿主必须无力对移植物发动一个有效的免疫攻势。
目前研究认为aGVHD主要是供者T淋巴细胞对受者组织产生免疫反应，也就是说受者的组织抗原激活了供者T淋巴细胞，被激活的T淋巴细胞识别了受者的不同组织相容性抗原而增殖分化，进而把受者的某些组织或器官作为靶目标进行免疫攻击，使这些组织或器官发生损害。
二、发生率
骨髓移植(BMT) 后急性移植物抗宿主病(aGVHD) 的发生率约为20%～ 60%。发生率因受多种因素的影响, 各家报道不尽相同。其中一半以上为Ⅲ-Ⅳ度GVHD ( 重度GVHD )。
HLA基因型相同同胞移植急性GVHD的可能性最小，严重不相合的相关及非血缘供者移植可能性最高。前者II-IV级GVHD的发病率低于10-30%，而后者发病率是70-90%，其中35%患者发生III-IV级GVHD。值得注意的是，仅在不相合矢量指向GVH方向时，GVHD发病才反应HLA的不相合性。
未进行GVHD预防治疗将显著增加GVHD的危险。可对比组中，适宜预防治疗之后GVHD的发病率大约是20-30%，未进行预防组为90-100%。免疫致敏的女性供者骨髓移植给男性患者发生GVHD的危险性比未免疫致敏同性别移植高2-3倍。GVHD预防方案的强度与急性GHVD发病率成反比。清髓性骨髓移植或外周血干细胞移植(PBSCT)和其它类型移植的急性GVHD表现可以不同，脐带血移植(UCB)后急性GVHD发生率低而且程度轻。
本所研究显示：HLA相合患者的Ⅰ～Ⅳ度aGVHD 累积发生率为35% ,而HLA不合同胞患者Ⅰ～Ⅳ度aGVHD累积发生率(62% )。脐血移植Ⅱ度以上GVHD发生率14%，同胞相合异基因移植后为24%。非清髓骨髓移植后aGVHD发生率为占26. 7%,其中Ⅲ - Ⅳ度4. 2%
发生急性GVHD的危险因素
供者 受者 HLA组织相容性(相关/无关供者) 年龄
性别不合(女供男) 预处理方案
异体免疫(输血) GVHD预防治疗
干细胞来源(外周>骨髓>脐血)
三、临床表现和诊断
(一)临床表现
GVHD 是一种免疫反应性异常的全身性疾病，临床表现较为复杂，主要受累器官是皮肤、消化道和肝脏。
皮肤表现为红斑，可以发展成最严重形式的水疱。皮肤损害最早出现的症状有红斑、丘疹、水疱，甚至皮肤剥脱，严重者皮损可在数天内扩展至全身。皮疹好发在四肢背面、面颊部、耳朵上部，颈后、手掌和脚掌。手掌受累时红斑可以是急性GVHD特异性表现。aGVHD胃肠道受累可以累及上消化道，表现为恶心、厌食和呕吐。最具特征性表现是水样、分泌性腹泻，可以发展为最为严重的血便和/或肠梗阻。肝脏受累表现为胆红素和碱性磷酸酶升高，尽管绝大多数病人表现为皮肤受累，少部分病人(20%以下)表现为胃肠道受累而没有皮肤受累，更少的病人(不到10%)有肝脏受累而无皮疹。
广义GVHD的部分表现可包括间质性肺炎、淋巴细胞性支气管炎症和肺泡出血(单独或合并感染)。大量的临床前数据表明这些综合症可能至少部分是异体上皮损伤引起，是但是这些肺部综合症就是急性肺GVHD的概念尚未得到广泛接受。
组织活检对临床GVHD的诊断非常重要，但是对它的特异性仍有争论，特别是在移植的前几周内清髓性预处理引起的损害难以鉴别。直肠和皮肤的轻度组织学表现可以和预处理毒性相似。然而在减低强度预处理后或者移植3周后二者容易鉴别。组织病理学结果有利于GVHD临床诊断、排除机遇性肠道感染、药物性皮炎和其它胆道综合症(肝静脉闭塞病，全胃肠外营养、药物性胆汁淤积)。
(二)诊断和分度：
aGVHD的Thomas分度
分度皮肤肝脏肠道Ⅰ斑丘疹体表面积<25%胆红素34-51umol/L腹泻量>500ml/dⅡ斑丘疹体表面积<50%胆红素51-103umol/L腹泻量>1000ml/dⅢ全身广泛红斑丘疹体表面积>50%胆红素103-255umol/L腹泻量>1500ml/dⅣ全身广泛红斑丘疹，伴水疱或皮肤剥脱胆红素>255umol/L腹泻量>2000ml/d
或有腹痛、肠梗阻aGVHD的总分度(Glucksberg分度)
分度皮肤肠道肝脏生活能力ⅠⅠ-Ⅱ--正常ⅡⅠ-ⅢⅠⅠ轻度降低ⅢⅡ-ⅢⅡ-ⅢⅡ-Ⅲ明显降低ⅣⅡ-ⅣⅡ-ⅣⅡ-Ⅳ极度降低
(三)鉴别诊断：
根据临床症状、体征的特点，发生时间；伴随症状；化验检查
1.皮疹的鉴别诊断：植入综合征；药疹(如格列卫等)；输血过敏等。皮疹发生部位：手掌和足底斑丘疹多为GVHD，药疹很少发生于此部位；出现时间：植入综合征，粒细胞植入96h内
2.腹泻的鉴别诊断：预处理的肠道毒性作用；感染(CMV等病毒，细菌，真菌)；血栓性微血管病等。本所分析移植后110例患者，发生腹泻共147例次：66%为预处理毒性；24%aGVHD(单倍体)，14%aGVHD(同胞相合)；小于10%为感染性。A Schulenburg K 等分析42例SCT后胃肠道症状患者，100天内62%属胃肠道GVHD，余19%为胃炎，16%为CMV肠炎，细菌性肠炎3%；+100天后胃肠道症状中肠道cGVHD也占62%。化验检查辅助诊断：内窥镜检查：结肠镜、胃镜结合免疫组化、活检、病毒抗原监测除外CMV病毒等；便培养除外感染；SCr、FHb、Ret、涂片红细胞碎片等除外TMA。
本所报道5 例患者+42d、+26d、+66d、+45d、+57 d 发生Ⅱ～ ⅢoaGVHD，免疫抑制剂治疗有效；+50d、+57d、+80d、+138d、 65 d出现腹痛腹泻加重及(或) 消化道出血；纤维结肠镜检查：回肠和(或) 结肠黏膜水肿、溃疡，发现病毒包涵体，黏膜上皮、血管内皮CMV 抗体阳性；抗病毒治疗有效。也就是说腹泻的原因：很多情况不是单纯GVHD或感染；两者可同时存在，或先后发生
3.肝脏aGVHD：碱磷酶多升高；很少存在持续性转氨酶升高；除外药物毒性、肝VOD、感染 ......
急性移植物抗宿主病
刘开彦
(北京大学人民医院血液病研究所 人民医院血液科)
急性移植物抗宿主病(GVHD)是由于移植物的抗宿主反应而引起的一种免疫性疾病，是异基因造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因。100天以内发生的为急性GVHD，主要表现为：皮疹、腹泻、黄疸。
一、概述
移植物抗宿主反应是一种特异的免疫现象，是由于移植物组织中的免疫活性细胞与免疫受抑制的、组织不相融性抗原受者的组织之间的反应。1957年Coben等首次提出"移植物抗宿主病"这一概念。20世纪60年代Billingham阐述了发生GVHD的3大条件：1.移植物必须具有免疫活性的淋巴细胞。2.宿主必须含有移植物中所没有的组织相容性抗原，因此宿主对移植物来说是异己的。3.宿主必须无力对移植物发动一个有效的免疫攻势。
目前研究认为aGVHD主要是供者T淋巴细胞对受者组织产生免疫反应，也就是说受者的组织抗原激活了供者T淋巴细胞，被激活的T淋巴细胞识别了受者的不同组织相容性抗原而增殖分化，进而把受者的某些组织或器官作为靶目标进行免疫攻击，使这些组织或器官发生损害。
二、发生率
骨髓移植(BMT) 后急性移植物抗宿主病(aGVHD) 的发生率约为20%～ 60%。发生率因受多种因素的影响, 各家报道不尽相同。其中一半以上为Ⅲ-Ⅳ度GVHD ( 重度GVHD )。
HLA基因型相同同胞移植急性GVHD的可能性最小，严重不相合的相关及非血缘供者移植可能性最高。前者II-IV级GVHD的发病率低于10-30%，而后者发病率是70-90%，其中35%患者发生III-IV级GVHD。值得注意的是，仅在不相合矢量指向GVH方向时，GVHD发病才反应HLA的不相合性。
未进行GVHD预防治疗将显著增加GVHD的危险。可对比组中，适宜预防治疗之后GVHD的发病率大约是20-30%，未进行预防组为90-100%。免疫致敏的女性供者骨髓移植给男性患者发生GVHD的危险性比未免疫致敏同性别移植高2-3倍。GVHD预防方案的强度与急性GHVD发病率成反比。清髓性骨髓移植或外周血干细胞移植(PBSCT)和其它类型移植的急性GVHD表现可以不同，脐带血移植(UCB)后急性GVHD发生率低而且程度轻。
本所研究显示：HLA相合患者的Ⅰ～Ⅳ度aGVHD 累积发生率为35% ,而HLA不合同胞患者Ⅰ～Ⅳ度aGVHD累积发生率(62% )。脐血移植Ⅱ度以上GVHD发生率14%，同胞相合异基因移植后为24%。非清髓骨髓移植后aGVHD发生率为占26. 7%,其中Ⅲ - Ⅳ度4. 2%
发生急性GVHD的危险因素
供者 受者 HLA组织相容性(相关/无关供者) 年龄
性别不合(女供男) 预处理方案
异体免疫(输血) GVHD预防治疗
干细胞来源(外周>骨髓>脐血)
三、临床表现和诊断
(一)临床表现
GVHD 是一种免疫反应性异常的全身性疾病，临床表现较为复杂，主要受累器官是皮肤、消化道和肝脏。
皮肤表现为红斑，可以发展成最严重形式的水疱。皮肤损害最早出现的症状有红斑、丘疹、水疱，甚至皮肤剥脱，严重者皮损可在数天内扩展至全身。皮疹好发在四肢背面、面颊部、耳朵上部，颈后、手掌和脚掌。手掌受累时红斑可以是急性GVHD特异性表现。aGVHD胃肠道受累可以累及上消化道，表现为恶心、厌食和呕吐。最具特征性表现是水样、分泌性腹泻，可以发展为最为严重的血便和/或肠梗阻。肝脏受累表现为胆红素和碱性磷酸酶升高，尽管绝大多数病人表现为皮肤受累，少部分病人(20%以下)表现为胃肠道受累而没有皮肤受累，更少的病人(不到10%)有肝脏受累而无皮疹。
广义GVHD的部分表现可包括间质性肺炎、淋巴细胞性支气管炎症和肺泡出血(单独或合并感染)。大量的临床前数据表明这些综合症可能至少部分是异体上皮损伤引起，是但是这些肺部综合症就是急性肺GVHD的概念尚未得到广泛接受。
组织活检对临床GVHD的诊断非常重要，但是对它的特异性仍有争论，特别是在移植的前几周内清髓性预处理引起的损害难以鉴别。直肠和皮肤的轻度组织学表现可以和预处理毒性相似。然而在减低强度预处理后或者移植3周后二者容易鉴别。组织病理学结果有利于GVHD临床诊断、排除机遇性肠道感染、药物性皮炎和其它胆道综合症(肝静脉闭塞病，全胃肠外营养、药物性胆汁淤积)。
(二)诊断和分度：
aGVHD的Thomas分度
分度皮肤肝脏肠道Ⅰ斑丘疹体表面积<25%胆红素34-51umol/L腹泻量>500ml/dⅡ斑丘疹体表面积<50%胆红素51-103umol/L腹泻量>1000ml/dⅢ全身广泛红斑丘疹体表面积>50%胆红素103-255umol/L腹泻量>1500ml/dⅣ全身广泛红斑丘疹，伴水疱或皮肤剥脱胆红素>255umol/L腹泻量>2000ml/d
或有腹痛、肠梗阻aGVHD的总分度(Glucksberg分度)
分度皮肤肠道肝脏生活能力ⅠⅠ-Ⅱ--正常ⅡⅠ-ⅢⅠⅠ轻度降低ⅢⅡ-ⅢⅡ-ⅢⅡ-Ⅲ明显降低ⅣⅡ-ⅣⅡ-ⅣⅡ-Ⅳ极度降低
(三)鉴别诊断：
根据临床症状、体征的特点，发生时间；伴随症状；化验检查
1.皮疹的鉴别诊断：植入综合征；药疹(如格列卫等)；输血过敏等。皮疹发生部位：手掌和足底斑丘疹多为GVHD，药疹很少发生于此部位；出现时间：植入综合征，粒细胞植入96h内
2.腹泻的鉴别诊断：预处理的肠道毒性作用；感染(CMV等病毒，细菌，真菌)；血栓性微血管病等。本所分析移植后110例患者，发生腹泻共147例次：66%为预处理毒性；24%aGVHD(单倍体)，14%aGVHD(同胞相合)；小于10%为感染性。A Schulenburg K 等分析42例SCT后胃肠道症状患者，100天内62%属胃肠道GVHD，余19%为胃炎，16%为CMV肠炎，细菌性肠炎3%；+100天后胃肠道症状中肠道cGVHD也占62%。化验检查辅助诊断：内窥镜检查：结肠镜、胃镜结合免疫组化、活检、病毒抗原监测除外CMV病毒等；便培养除外感染；SCr、FHb、Ret、涂片红细胞碎片等除外TMA。
本所报道5 例患者+42d、+26d、+66d、+45d、+57 d 发生Ⅱ～ ⅢoaGVHD，免疫抑制剂治疗有效；+50d、+57d、+80d、+138d、 65 d出现腹痛腹泻加重及(或) 消化道出血；纤维结肠镜检查：回肠和(或) 结肠黏膜水肿、溃疡，发现病毒包涵体，黏膜上皮、血管内皮CMV 抗体阳性；抗病毒治疗有效。也就是说腹泻的原因：很多情况不是单纯GVHD或感染；两者可同时存在，或先后发生
3.肝脏aGVHD：碱磷酶多升高；很少存在持续性转氨酶升高；除外药物毒性、肝VOD、感染 ......
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