慢性阻塞性肺疾病的治疗药物研究进展
【文献标识码】 A 【文章编号】 1606-8106(2003)04-0519-04
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率和死亡率已成为一个重要的全球性健康问题，它是目前的第五位死因，估计在2020年将成为第3位死因。尽管COPD的患病率和死亡率均很高，但其基础和特异性治疗的研究还远远不够。目前所用的药物主要为肾上腺素能激动剂、抗胆碱药、茶碱、糖皮质激素，以及粘液动力或化痰药以及长期氧疗。这些治疗的效果均有限，对于预防其进展和疾病恶化影响不大，仅可帮助少部分人。例如口服或吸入的糖皮质激素仅对20%～30%的COPD患者有效。最近研究表明已有可能用于治疗的几个分子靶，最令人兴奋的一批新化合物是选择性毒蕈碱受体拮抗剂和磷酸二酯酶4抑制剂，代表了近年呼吸病学的重要的进展。
1 选择性毒蕈碱受体拮抗剂
肺内有三种毒蕈碱受体亚型，调节气道张力和分泌。M 1 受体在副交感神经节，加速传导;M 2 受体位于突触前胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱释放;M 3 受体存在于平滑肌，引起平滑肌收缩 [1] 。最大程度控制胆碱能输入的理想选择，应为拮抗M 1 和M 3 受体而不是M 2 受体。溴化异丙托品用于COPD已有多年，为一非选择性毒蕈碱受体拮抗剂。目前正在探索比溴化异丙托品作用长、疗效强的选择性毒蕈碱受体拮抗剂，如塞托溴胺(tiotropium)、oxitropium、revatˉropate或darifenacin。并有证据表明塞托溴胺可通过减少患者的急性加重而产生另外的临床效果 [2～5] 。
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塞托溴胺用于COPD可产生强效的支气管扩张作用，每日1次即可产生明显效果 [2] 。Revatropate为一选择性M 1 /M 3 毒蕈碱受体拮抗剂，抑制乙酰胆碱诱发的支气管收缩 [4] 。在最初的COPD临床试验中，吸入Revatropate像溴化异丙托品一样产生了类似的FEV1增加 [5] 。然而选择性更强的化合物如revatropate或drafenacin，是否比溴化异丙托品有更多的临床优点还有待确定。
2 磷酸二酯酶4抑制剂
磷酸二酯酶4(PDE4)是一个生长蛋白家族成员，磷酸二酯酶(PDE)代谢细胞内第2信使cAMP和cGMP。PDE4则特异性代谢cAMP，是肺内，也是存在于气道平滑肌的免疫和炎症细胞的主要PDE同工酶 [6] 。PDE4是PDE中在中性粒细胞、CD8 + T细胞和巨噬细胞中表达最多者，提示PDE4抑制剂会有效地控制COPD炎症，有可能为COPD提供较全面的有效治疗。然而，一个明显的挑战是筛选强效的PDE4抑制剂，又没有第一代化合物rolipram的副作用 [6] 。这类分子包括SB207499(Ariflo)，CDP804、V11294A，CP-220，629和roflumilast。这些化合物已表明了明显的临床前效果，即保持rolipram的抗炎活性和支气管扩张作用，又明显减少了包括呕吐的胃肠道副作用。
, 百拇医药
PDE4抑制剂治疗肺疾病的临床研究还是有限的，然而特别值得注意的是用Ariflo的最初临床验证表明，它以可耐受的口服剂量即明显改善了很难逆转的COPD患者的肺功能和生命质量 [7，8] 。
3 P38激酶抑制剂
P38是独特的，应激诱导的有丝分裂原激活的蛋白激酶家族成员。它是高度保守的脯氨酸导向丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。P38激酶是信号传导通路的重要成分，应为不同前炎症信号的释放和作用负责，如TNFα和IL1β [9，10] 。关于气道炎症中炎症性细胞因子的期待作用，P38抑制可代表适当的途径去控制影响肺疾病和COPD病理生理学的几个关键细胞和过程。目前已鉴定了强效的选择性P38抑制剂，包括SB239063，在动物实验中产生了一系列有效作用，包括抑制性影响气道中性粒细胞、细胞因子产生、MMP活性和纤维化 [11，12] 。
4 蛋白酶抑制剂
, 百拇医药
蛋白酶及其天然抑制水平之间的失衡构成了COPD的某些特征。中性粒弹性酶，一个丝氨酸蛋白激酶被推测对肺气肿的肺实质破坏起作用。由于它的强效的粘液促分泌活性，可促进慢支特异性粘液高分泌 [12，13] 。已鉴定了几个强效的选择性弹性酶抑制剂，包括ONO-5046，ICI200，355和MR899和TEI-8362 [14，15] 。这些化合物预防了弹性酶介导的肺损害，并抑制动物模型的粘液高分泌。但临床研究表明，给COPD患者应用MR899四周，并没有影响血浆弹性蛋白衍生肽或尿锁链赖氨素2个破坏肺的标记物 [16] 。
也有很多其它潜在的相关蛋白酶，包括在肺泡巨噬细胞中的半胱氨酸蛋白激酶，如Cathepsin S和Cathepsin L，以及从激活的中性粒细胞和巨噬细胞释放的MMPs。MMPs是一个分泌或膜结合酶家族的15个成员，能降解大多数细胞外基质成分。已有研究表明了MMP9对COPD发病的作用 [17] 。
5 趋化因子拮抗剂
, 百拇医药
一个治疗COPD的可能策略是靶击涉及募集或激活最重要炎症细胞的受体，如中性粒细胞，CD8 + T细胞和巨噬细胞的受体。趋化因子是一个大小约8～12kDa，调节炎症细胞趋化和激活的蛋白家族。目前，已知有30余个不同的趋化因子，被分类为CXC、CC、CX3C和C家族。趋化因子刺激G蛋白耦合特异性成员，七次跨膜超家族受体。
IL-8是CXC趋化因子原型，通过与CXCR1和(或)CXˉCR2相互作用激活中性粒细胞，在COPD患者的支气管肺泡灌洗液中升高 [18] 。应用CXCR2敲除小鼠实验和用非肽类选择性CXCR2拮抗剂、SB225002的研究表明，CXCR2对中性粒募集是必要的，激活CXCR1增加弹性酶释放和过氧化物产生 [19] 。这些最初的观察支持有可能应用选择性CXCR1和(或)CXCR2拮抗剂治疗COPD。
6 内皮素调节剂
内皮素(endothelin，ET)-1是21氨基酸肽，最早在1988年从培养的内皮细胞分离出来。ET-1的多生物学作用是被ETA和ETB2个受体调节的，属于G蛋白耦合超家族，七次跨膜受体。肺动脉高压是COPD常见的严重并发症。体外研究表明，ET-1产生2个肺动脉高压特征，肺血管收缩和血管重塑，引导分离的人肺血管强力收缩并增加人肺动脉细胞增生 [19，20] 。收缩作用主要是由激活ETA受体产生的，也有证据表明ETB受体的贡献，而有丝分裂影响是ETA受体介导的。ET-1除了对COPD血管成分的可能作用外，其它潜在的病理生理学相关的体外作用包括增加粘液分泌，募集和激活中性粒细胞和巨噬细胞和增强神经诱导的反应 [21] 。有很多报告儿童或成人肺动脉高压者，或当动物和人暴露到低氧后ET-1水平或表达增加 [21] 。
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现在已鉴定了几个强效选择性非肽类受体拮抗剂，如ETA受体选择性化合物，ETB受体选择性化合物，或混合的ETA/ETB受体选择性拮抗剂。很多化合物已经接受了广泛的临床前实验，包括肺动脉高压动物模型。例如Bosentan和SB217242逆转或预防了由急、慢性低氧或monocrotaline作用于大鼠或豚鼠引起的肺动脉压力升高和血管重塑 [22] 。但至今，尚缺乏关于ET受体拮抗剂在肺疾病，包括COPD作用的报道。一个有待临床澄清的关键问题是什么是COPD最理想、最佳的选择性化合物。
7 速激肽受体拮抗剂
速激肽是发现在中枢或末梢神经系统小分子肽，包括P物质、神经激肽(NK)A和B。速激肽可能相关的肺系统作用包括神经源性炎症，血浆渗出，粘液分泌，支气管收缩，以及炎症趋化和激活。P物质水平在COPD患者痰标本中升高 [23] 。
速激肽的多种作用是由三个已知的受体NK-1，NK-2和NK-3介导的，它们属于G-蛋白耦合超家族，为七次跨膜受体。NK-1受体激活诱发粘液分泌、微血管渗出、炎症细胞募集和激活以及支气管收缩 [24] 。肺内NK-2受体激活产生支气管痉挛，激活肺泡巨噬细胞，神经源性炎症和增强神经介导的反应 [24] 。肺NK-3受体作用尚没广泛研究，然而电生理分析提示豚鼠支气管副交感神经节存在NK-3受体，有调节神经传入作用 [25] 。
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第一个非肽类速激肽受体拮抗剂为CP-96，345通过高通道筛选鉴定为NK-1受体拮抗剂。自从这第一个发现的化合物后，几个强效的选择性非肽类NK-1受体拮抗剂已从不同结构类药物中被鉴定了。
在1992年，Sanofi报道强效选择性非肽类NK-2受体拮抗剂，SR48968 [26] 。随后报道了这一类化合物的强效成员，包括GR159897和SR144190。NK-2受体拮抗剂，如SR48968对动物气道高反应性和咳嗽模型有效。强效选择性NK-3受体拮抗剂也被鉴定了，如SR142801和SB223412 [27，28] 。SR142801对豚鼠咳嗽和支气管高反应性模型有效 [29] 。
纵观肺内速激肽多样的潜在的病理生理作用，通过刺激三个受体而不是一个受体，能产生相互作用的化合物，比选择单一的速激肽受体可能会产生更大的临床作用，例如，非肽类NK-1/NK-2受体拮抗剂MDL105212A [30] 。
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8 表皮生长因子受体拮抗剂
表皮生长因子(EGF)是由Cohen和他的同事发现的，随后深入研究了EGF及表皮生长因子受体(EGFR)的作用机制。EGFR是一个170kDa的膜糖蛋白，可被配体激活，如EGF，TGFα，肝素结合EGF，双调蛋白，betacellulin和epiregˉulin。这些蛋白被作为跨膜前体合成，然后由金属蛋白酶蛋白水解、切割释放成熟的生长因子，才能与EGFR相互作用并发挥其功能。
很多慢性气道疾患(如哮喘，COPD，鼻息肉和囊性纤维化)合并粘液过度分泌。很多刺激，如变应原、细菌、机械损伤、吸烟以及细胞因子和激活的中性粒细胞，可引起气道上皮分化成粘蛋白产生细胞，经由EGFR瀑布的激活。Richter等 [31] 。证明香烟诱发支气管上皮细胞IL-8释放，引起中性粒细胞募集。这一过程是由TGF-α水解释放和EGFR激活介导的。EGFR表达和MUC5AC产生之间正相关，提示EGFR对气道粘液产生重要性 [32，33] 。结果引起粘液过度分泌，难于治疗甚至影响气体交换。最近研究表明几个涉及EGFR表达和激活途径有可能为粘液过度分泌提供新的治疗方法。临床需要合作研究COPD患者中EGFR的作用。
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9展望
COPD需要新的治疗方法控制其病理生理改变。目前几个正在进行的研究直接指向调节细胞介质和被认为对COPD特征性粘液分泌、咳嗽，支气管痉挛，肺动豚高压和肺重塑的过程。针对COPD特异性分子靶的药物正在开发，其中某些可能进入临床试验，需临床试验来验证动物实验的可喜发现。
参考文献
1 Zaagsma J，Roffel AF，Meurs H.Muscarinic control of airway function.Life Sci，1997，60:1061-1068.
2 Disse B，Speck GA，Rominger KL，et al.Tiotropium(Spiriva):mechaniˉcal considerations and clinical profile in obstructive lung disease.Life Sci，1999，64:457-464.
, 百拇医药
3 Tamaoki J，Chiyotani A，Tagaya E，et al.Effect of long term treatment withoxitropium bromide on airway secretion in chronic bronchitis and diffuse panbronchiolitis.Thorax，1994，49:545-548.
4 Alabaster VA.Discovery development of selective M3antagonists for clinicaluse.Life Sci，1997，60:1053-1060.
5 Maesen FPV，Smeets JJ，Smeets P，et al.A double blind，single dose，3way cross-over study comparing the efficacy of inhaled U.K.-112，166with ipratropium bromide and placebo in patients with COPD.Eur Resp J，1996，9:29S.
, http://www.100md.com
6 Torphy TJ.Phosphodiesterase isozymes:molecular targets for novel antiˉasthma agents.Am J Respir Crit Care Med，1998，157:351-370.
7 Comptom CH，Gubb J，Cedar E，et al.Ariflo⒏(SB207499)，a second generation，oral PDE4inhibitor，improves quality of life in patients with COPD.Am J Respir Crit Car Med，1999，159:522.
8 Compton CH，Gubb J，Cedar E，et al.The efficacy of Ariflo⒏(SB207499)，asecond generation，oral PDE4inhibitor，in patients withCOPD.Am J Respir Crit Care Med，1999，159:806.
, 百拇医药
9 Lee JC，Kassis S，Kumar S，et al.P38Mitogen activated protein kinase inhibitors-mechanisms and therapeutic potentials.Pharmacol Ther，1999，82:389-397.
10 Griswold DE，Young PR.Pharmacology of cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein(CSBP)，a novel stress induced kiˉnase.Pharmacol Commun，1996，7:323-329.
11 Underwood DC，Osborn RR，Kotzer C，et al.SB299063，a potent p38MAP kinaseinhibitor reduced inflamatory cytokine production，airways eosinophil infiltration and persistence in vivo.J Pharmacol ExpTherap，2000，293:281-288.
, 百拇医药
12 Pardo A，SelmanM.Proteinase-antiproteinase imbalance in the pathoˉgenesis of emphysema:the role of metalloproteinases in lung damage.Histol Histopathol，1999，14:227-233.
13 Schuster A，Ueki I，Nadel JA.Neutrophil elastase stimulates tracheal submucosal gland secretion that is inhibited by ICI200，355.Am J Physiol，1992，262:86-91.
14 Barnes PJ.New therapies for chronic obstructive pulmonary disease.Thorax，1998，53:137-147.
, 百拇医药
15 Mitsuhashi H，Nonaka T，Hamamura I，et al.Pharmacological activities of TEI-8362，a novel inhibitor of human neutrophil elastase.Br J Pharmacol，1999，126:1147-1152.
16 Luisentti M，Sturani C，Sella D，et al.MR889，a neutrophil elastase inˉhibitor，in patients with chronic obstructive pulmonary disease:a double-blind，randomized，placebocontrolled clinical trial.Eur J Respir，1996，9:1482-1486.
17 Vignola AM，Riccobono L，Mirabella A，et al.Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloprotienase-1ratio correlates with airˉflow obstructionin asthma and chronic bronchitis.Am J Respir Crit Care Med，1998，158:1945-1950.
, 百拇医药
18 Luster AD.Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammaˉtion.New Engl J Med，1998，338:436-445.
19 White JR，Lee JM，Young PR，et al.Identification of a potent，selective non-peptied CXCR2antagonist that inhibits interleukin-8-induced neutrophil migration.J Biol Chem，1998，273:10095-10098.
20 Hay DWP，Luttmann MA，Hubbard WC，et al.Endothelin receptor subˉtypes inhuman and guinea-pig pulmonary tissues.Br J Pharmacol，1993，110:1175-1183.
, 百拇医药
21 Goldie RG，Knott PG，Carr MJ，et al.The endothelins in the pulmonary system.Pulmon Pharmacol，1997，9:69-93.
22 Chen SJ，Chen YF，Meng QC，et al.Endothelin-receptor antagonist bosentan prevents and reverses hypoxic pulmonary hypertension in rats.J Appl Physiol，1995，79:2122-2131.
23 Tomaki M，Ichinose M，Miura M，et al.Elevated substance P content in induced sputum from patients with asthma and patients with chronic bronchitis.Am J Respir Crit Care Med，1995，151:613-617.
, 百拇医药
24 Maggi CA，Giachetti A，Dey RD，et al.Neuropeptides as regulators of airway function:vasoactive intestinal peptide and the rachykinins.Physˉiol Rev，1995，75:277-322.
25 Myers AC，Undem BJ.Electrophysiological effects of tachykinins and capsaicin on guinea-pig bronchial parasympathetic ganglion neurones.J Physiol，1993，470:665-679.
26 Snider RM，Constantine JW，Lowe JAⅢ，et al.A potent nonpeptide antagonist of the substance P(NK1)receptor.Science，1991，251:435-437.
, 百拇医药
27 Emonds Alt X，Bichon D，Ducoux JP，et al.SR142801，the first potent non-peptide antagonist of the tachykinin NK3receptor.Life Sci，1995，56:27-32.
28 Sarau HM，Griswold DE，Potts W，et al.Nonpeptide tachykinin receptor antagonists:I.Pharmacological and pharmacolinetic characterization of SB223412，a novel，lpotent and selective neurokinin-3receptor anˉtagonist.J Pharmacol Exp Therap，1997，281:1303-1311.
29 Daoui S，Cognon C，Naline E，et al.Inovoement of tachykinin NK3reˉceptors in citric acid-induced cough and bronchial responses in guinea pigs.Am J Respir Crit Care Med，1998，158:42-48.
, 百拇医药
30 Kudlacz EM，Shatzer SA，Knipenberg RW，et al.In vitro and in vivo characterization of MDL105，212A，a nonpeptide NK-1/NK-2tachykinin receptor antagonsit.J Pharmacol Exp Therapy，1996，277:840-851.
31 Richter A，O’Donnell RA，Powell RM，et al.Autocrine ligands for the epidermal growth factor receptor mediate interleukin-8release from bronchial epithelial cells in response to cigarette smoke.Am J Respir Cell Mol Biol，2002，27(1):85-90.
, 百拇医药 32 Takeyama K，Jung B，Shim JJ，et al.Activation of epidermal growth facˉtor receptors is responsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2001，280(1):165-172.
33 Takeyama K，Fahy JV，Nadel JA.Relationship of epidermal growth facˉtor receptors to goblet cell production in human bronchi.Am J Respir Crit Care Med，2001，163(2):511-516.
(编辑 张璇), http://www.100md.com(白春学)
慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病率和死亡率已成为一个重要的全球性健康问题，它是目前的第五位死因，估计在2020年将成为第3位死因。尽管COPD的患病率和死亡率均很高，但其基础和特异性治疗的研究还远远不够。目前所用的药物主要为肾上腺素能激动剂、抗胆碱药、茶碱、糖皮质激素，以及粘液动力或化痰药以及长期氧疗。这些治疗的效果均有限，对于预防其进展和疾病恶化影响不大，仅可帮助少部分人。例如口服或吸入的糖皮质激素仅对20%～30%的COPD患者有效。最近研究表明已有可能用于治疗的几个分子靶，最令人兴奋的一批新化合物是选择性毒蕈碱受体拮抗剂和磷酸二酯酶4抑制剂，代表了近年呼吸病学的重要的进展。
1 选择性毒蕈碱受体拮抗剂
肺内有三种毒蕈碱受体亚型，调节气道张力和分泌。M 1 受体在副交感神经节，加速传导;M 2 受体位于突触前胆碱能神经末梢，抑制乙酰胆碱释放;M 3 受体存在于平滑肌，引起平滑肌收缩 [1] 。最大程度控制胆碱能输入的理想选择，应为拮抗M 1 和M 3 受体而不是M 2 受体。溴化异丙托品用于COPD已有多年，为一非选择性毒蕈碱受体拮抗剂。目前正在探索比溴化异丙托品作用长、疗效强的选择性毒蕈碱受体拮抗剂，如塞托溴胺(tiotropium)、oxitropium、revatˉropate或darifenacin。并有证据表明塞托溴胺可通过减少患者的急性加重而产生另外的临床效果 [2～5] 。
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塞托溴胺用于COPD可产生强效的支气管扩张作用，每日1次即可产生明显效果 [2] 。Revatropate为一选择性M 1 /M 3 毒蕈碱受体拮抗剂，抑制乙酰胆碱诱发的支气管收缩 [4] 。在最初的COPD临床试验中，吸入Revatropate像溴化异丙托品一样产生了类似的FEV1增加 [5] 。然而选择性更强的化合物如revatropate或drafenacin，是否比溴化异丙托品有更多的临床优点还有待确定。
2 磷酸二酯酶4抑制剂
磷酸二酯酶4(PDE4)是一个生长蛋白家族成员，磷酸二酯酶(PDE)代谢细胞内第2信使cAMP和cGMP。PDE4则特异性代谢cAMP，是肺内，也是存在于气道平滑肌的免疫和炎症细胞的主要PDE同工酶 [6] 。PDE4是PDE中在中性粒细胞、CD8 + T细胞和巨噬细胞中表达最多者，提示PDE4抑制剂会有效地控制COPD炎症，有可能为COPD提供较全面的有效治疗。然而，一个明显的挑战是筛选强效的PDE4抑制剂，又没有第一代化合物rolipram的副作用 [6] 。这类分子包括SB207499(Ariflo)，CDP804、V11294A，CP-220，629和roflumilast。这些化合物已表明了明显的临床前效果，即保持rolipram的抗炎活性和支气管扩张作用，又明显减少了包括呕吐的胃肠道副作用。
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PDE4抑制剂治疗肺疾病的临床研究还是有限的，然而特别值得注意的是用Ariflo的最初临床验证表明，它以可耐受的口服剂量即明显改善了很难逆转的COPD患者的肺功能和生命质量 [7，8] 。
3 P38激酶抑制剂
P38是独特的，应激诱导的有丝分裂原激活的蛋白激酶家族成员。它是高度保守的脯氨酸导向丝氨酸苏氨酸蛋白激酶。P38激酶是信号传导通路的重要成分，应为不同前炎症信号的释放和作用负责，如TNFα和IL1β [9，10] 。关于气道炎症中炎症性细胞因子的期待作用，P38抑制可代表适当的途径去控制影响肺疾病和COPD病理生理学的几个关键细胞和过程。目前已鉴定了强效的选择性P38抑制剂，包括SB239063，在动物实验中产生了一系列有效作用，包括抑制性影响气道中性粒细胞、细胞因子产生、MMP活性和纤维化 [11，12] 。
4 蛋白酶抑制剂
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蛋白酶及其天然抑制水平之间的失衡构成了COPD的某些特征。中性粒弹性酶，一个丝氨酸蛋白激酶被推测对肺气肿的肺实质破坏起作用。由于它的强效的粘液促分泌活性，可促进慢支特异性粘液高分泌 [12，13] 。已鉴定了几个强效的选择性弹性酶抑制剂，包括ONO-5046，ICI200，355和MR899和TEI-8362 [14，15] 。这些化合物预防了弹性酶介导的肺损害，并抑制动物模型的粘液高分泌。但临床研究表明，给COPD患者应用MR899四周，并没有影响血浆弹性蛋白衍生肽或尿锁链赖氨素2个破坏肺的标记物 [16] 。
也有很多其它潜在的相关蛋白酶，包括在肺泡巨噬细胞中的半胱氨酸蛋白激酶，如Cathepsin S和Cathepsin L，以及从激活的中性粒细胞和巨噬细胞释放的MMPs。MMPs是一个分泌或膜结合酶家族的15个成员，能降解大多数细胞外基质成分。已有研究表明了MMP9对COPD发病的作用 [17] 。
5 趋化因子拮抗剂
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一个治疗COPD的可能策略是靶击涉及募集或激活最重要炎症细胞的受体，如中性粒细胞，CD8 + T细胞和巨噬细胞的受体。趋化因子是一个大小约8～12kDa，调节炎症细胞趋化和激活的蛋白家族。目前，已知有30余个不同的趋化因子，被分类为CXC、CC、CX3C和C家族。趋化因子刺激G蛋白耦合特异性成员，七次跨膜超家族受体。
IL-8是CXC趋化因子原型，通过与CXCR1和(或)CXˉCR2相互作用激活中性粒细胞，在COPD患者的支气管肺泡灌洗液中升高 [18] 。应用CXCR2敲除小鼠实验和用非肽类选择性CXCR2拮抗剂、SB225002的研究表明，CXCR2对中性粒募集是必要的，激活CXCR1增加弹性酶释放和过氧化物产生 [19] 。这些最初的观察支持有可能应用选择性CXCR1和(或)CXCR2拮抗剂治疗COPD。
6 内皮素调节剂
内皮素(endothelin，ET)-1是21氨基酸肽，最早在1988年从培养的内皮细胞分离出来。ET-1的多生物学作用是被ETA和ETB2个受体调节的，属于G蛋白耦合超家族，七次跨膜受体。肺动脉高压是COPD常见的严重并发症。体外研究表明，ET-1产生2个肺动脉高压特征，肺血管收缩和血管重塑，引导分离的人肺血管强力收缩并增加人肺动脉细胞增生 [19，20] 。收缩作用主要是由激活ETA受体产生的，也有证据表明ETB受体的贡献，而有丝分裂影响是ETA受体介导的。ET-1除了对COPD血管成分的可能作用外，其它潜在的病理生理学相关的体外作用包括增加粘液分泌，募集和激活中性粒细胞和巨噬细胞和增强神经诱导的反应 [21] 。有很多报告儿童或成人肺动脉高压者，或当动物和人暴露到低氧后ET-1水平或表达增加 [21] 。
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现在已鉴定了几个强效选择性非肽类受体拮抗剂，如ETA受体选择性化合物，ETB受体选择性化合物，或混合的ETA/ETB受体选择性拮抗剂。很多化合物已经接受了广泛的临床前实验，包括肺动脉高压动物模型。例如Bosentan和SB217242逆转或预防了由急、慢性低氧或monocrotaline作用于大鼠或豚鼠引起的肺动脉压力升高和血管重塑 [22] 。但至今，尚缺乏关于ET受体拮抗剂在肺疾病，包括COPD作用的报道。一个有待临床澄清的关键问题是什么是COPD最理想、最佳的选择性化合物。
7 速激肽受体拮抗剂
速激肽是发现在中枢或末梢神经系统小分子肽，包括P物质、神经激肽(NK)A和B。速激肽可能相关的肺系统作用包括神经源性炎症，血浆渗出，粘液分泌，支气管收缩，以及炎症趋化和激活。P物质水平在COPD患者痰标本中升高 [23] 。
速激肽的多种作用是由三个已知的受体NK-1，NK-2和NK-3介导的，它们属于G-蛋白耦合超家族，为七次跨膜受体。NK-1受体激活诱发粘液分泌、微血管渗出、炎症细胞募集和激活以及支气管收缩 [24] 。肺内NK-2受体激活产生支气管痉挛，激活肺泡巨噬细胞，神经源性炎症和增强神经介导的反应 [24] 。肺NK-3受体作用尚没广泛研究，然而电生理分析提示豚鼠支气管副交感神经节存在NK-3受体，有调节神经传入作用 [25] 。
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第一个非肽类速激肽受体拮抗剂为CP-96，345通过高通道筛选鉴定为NK-1受体拮抗剂。自从这第一个发现的化合物后，几个强效的选择性非肽类NK-1受体拮抗剂已从不同结构类药物中被鉴定了。
在1992年，Sanofi报道强效选择性非肽类NK-2受体拮抗剂，SR48968 [26] 。随后报道了这一类化合物的强效成员，包括GR159897和SR144190。NK-2受体拮抗剂，如SR48968对动物气道高反应性和咳嗽模型有效。强效选择性NK-3受体拮抗剂也被鉴定了，如SR142801和SB223412 [27，28] 。SR142801对豚鼠咳嗽和支气管高反应性模型有效 [29] 。
纵观肺内速激肽多样的潜在的病理生理作用，通过刺激三个受体而不是一个受体，能产生相互作用的化合物，比选择单一的速激肽受体可能会产生更大的临床作用，例如，非肽类NK-1/NK-2受体拮抗剂MDL105212A [30] 。
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8 表皮生长因子受体拮抗剂
表皮生长因子(EGF)是由Cohen和他的同事发现的，随后深入研究了EGF及表皮生长因子受体(EGFR)的作用机制。EGFR是一个170kDa的膜糖蛋白，可被配体激活，如EGF，TGFα，肝素结合EGF，双调蛋白，betacellulin和epiregˉulin。这些蛋白被作为跨膜前体合成，然后由金属蛋白酶蛋白水解、切割释放成熟的生长因子，才能与EGFR相互作用并发挥其功能。
很多慢性气道疾患(如哮喘，COPD，鼻息肉和囊性纤维化)合并粘液过度分泌。很多刺激，如变应原、细菌、机械损伤、吸烟以及细胞因子和激活的中性粒细胞，可引起气道上皮分化成粘蛋白产生细胞，经由EGFR瀑布的激活。Richter等 [31] 。证明香烟诱发支气管上皮细胞IL-8释放，引起中性粒细胞募集。这一过程是由TGF-α水解释放和EGFR激活介导的。EGFR表达和MUC5AC产生之间正相关，提示EGFR对气道粘液产生重要性 [32，33] 。结果引起粘液过度分泌，难于治疗甚至影响气体交换。最近研究表明几个涉及EGFR表达和激活途径有可能为粘液过度分泌提供新的治疗方法。临床需要合作研究COPD患者中EGFR的作用。
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9展望
COPD需要新的治疗方法控制其病理生理改变。目前几个正在进行的研究直接指向调节细胞介质和被认为对COPD特征性粘液分泌、咳嗽，支气管痉挛，肺动豚高压和肺重塑的过程。针对COPD特异性分子靶的药物正在开发，其中某些可能进入临床试验，需临床试验来验证动物实验的可喜发现。
参考文献
1 Zaagsma J，Roffel AF，Meurs H.Muscarinic control of airway function.Life Sci，1997，60:1061-1068.
2 Disse B，Speck GA，Rominger KL，et al.Tiotropium(Spiriva):mechaniˉcal considerations and clinical profile in obstructive lung disease.Life Sci，1999，64:457-464.
, 百拇医药
3 Tamaoki J，Chiyotani A，Tagaya E，et al.Effect of long term treatment withoxitropium bromide on airway secretion in chronic bronchitis and diffuse panbronchiolitis.Thorax，1994，49:545-548.
4 Alabaster VA.Discovery development of selective M3antagonists for clinicaluse.Life Sci，1997，60:1053-1060.
5 Maesen FPV，Smeets JJ，Smeets P，et al.A double blind，single dose，3way cross-over study comparing the efficacy of inhaled U.K.-112，166with ipratropium bromide and placebo in patients with COPD.Eur Resp J，1996，9:29S.
, http://www.100md.com
6 Torphy TJ.Phosphodiesterase isozymes:molecular targets for novel antiˉasthma agents.Am J Respir Crit Care Med，1998，157:351-370.
7 Comptom CH，Gubb J，Cedar E，et al.Ariflo⒏(SB207499)，a second generation，oral PDE4inhibitor，improves quality of life in patients with COPD.Am J Respir Crit Car Med，1999，159:522.
8 Compton CH，Gubb J，Cedar E，et al.The efficacy of Ariflo⒏(SB207499)，asecond generation，oral PDE4inhibitor，in patients withCOPD.Am J Respir Crit Care Med，1999，159:806.
, 百拇医药
9 Lee JC，Kassis S，Kumar S，et al.P38Mitogen activated protein kinase inhibitors-mechanisms and therapeutic potentials.Pharmacol Ther，1999，82:389-397.
10 Griswold DE，Young PR.Pharmacology of cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein(CSBP)，a novel stress induced kiˉnase.Pharmacol Commun，1996，7:323-329.
11 Underwood DC，Osborn RR，Kotzer C，et al.SB299063，a potent p38MAP kinaseinhibitor reduced inflamatory cytokine production，airways eosinophil infiltration and persistence in vivo.J Pharmacol ExpTherap，2000，293:281-288.
, 百拇医药
12 Pardo A，SelmanM.Proteinase-antiproteinase imbalance in the pathoˉgenesis of emphysema:the role of metalloproteinases in lung damage.Histol Histopathol，1999，14:227-233.
13 Schuster A，Ueki I，Nadel JA.Neutrophil elastase stimulates tracheal submucosal gland secretion that is inhibited by ICI200，355.Am J Physiol，1992，262:86-91.
14 Barnes PJ.New therapies for chronic obstructive pulmonary disease.Thorax，1998，53:137-147.
, 百拇医药
15 Mitsuhashi H，Nonaka T，Hamamura I，et al.Pharmacological activities of TEI-8362，a novel inhibitor of human neutrophil elastase.Br J Pharmacol，1999，126:1147-1152.
16 Luisentti M，Sturani C，Sella D，et al.MR889，a neutrophil elastase inˉhibitor，in patients with chronic obstructive pulmonary disease:a double-blind，randomized，placebocontrolled clinical trial.Eur J Respir，1996，9:1482-1486.
17 Vignola AM，Riccobono L，Mirabella A，et al.Sputum metalloproteinase-9/tissue inhibitor of metalloprotienase-1ratio correlates with airˉflow obstructionin asthma and chronic bronchitis.Am J Respir Crit Care Med，1998，158:1945-1950.
, 百拇医药
18 Luster AD.Chemokines-chemotactic cytokines that mediate inflammaˉtion.New Engl J Med，1998，338:436-445.
19 White JR，Lee JM，Young PR，et al.Identification of a potent，selective non-peptied CXCR2antagonist that inhibits interleukin-8-induced neutrophil migration.J Biol Chem，1998，273:10095-10098.
20 Hay DWP，Luttmann MA，Hubbard WC，et al.Endothelin receptor subˉtypes inhuman and guinea-pig pulmonary tissues.Br J Pharmacol，1993，110:1175-1183.
, 百拇医药
21 Goldie RG，Knott PG，Carr MJ，et al.The endothelins in the pulmonary system.Pulmon Pharmacol，1997，9:69-93.
22 Chen SJ，Chen YF，Meng QC，et al.Endothelin-receptor antagonist bosentan prevents and reverses hypoxic pulmonary hypertension in rats.J Appl Physiol，1995，79:2122-2131.
23 Tomaki M，Ichinose M，Miura M，et al.Elevated substance P content in induced sputum from patients with asthma and patients with chronic bronchitis.Am J Respir Crit Care Med，1995，151:613-617.
, 百拇医药
24 Maggi CA，Giachetti A，Dey RD，et al.Neuropeptides as regulators of airway function:vasoactive intestinal peptide and the rachykinins.Physˉiol Rev，1995，75:277-322.
25 Myers AC，Undem BJ.Electrophysiological effects of tachykinins and capsaicin on guinea-pig bronchial parasympathetic ganglion neurones.J Physiol，1993，470:665-679.
26 Snider RM，Constantine JW，Lowe JAⅢ，et al.A potent nonpeptide antagonist of the substance P(NK1)receptor.Science，1991，251:435-437.
, 百拇医药
27 Emonds Alt X，Bichon D，Ducoux JP，et al.SR142801，the first potent non-peptide antagonist of the tachykinin NK3receptor.Life Sci，1995，56:27-32.
28 Sarau HM，Griswold DE，Potts W，et al.Nonpeptide tachykinin receptor antagonists:I.Pharmacological and pharmacolinetic characterization of SB223412，a novel，lpotent and selective neurokinin-3receptor anˉtagonist.J Pharmacol Exp Therap，1997，281:1303-1311.
29 Daoui S，Cognon C，Naline E，et al.Inovoement of tachykinin NK3reˉceptors in citric acid-induced cough and bronchial responses in guinea pigs.Am J Respir Crit Care Med，1998，158:42-48.
, 百拇医药
30 Kudlacz EM，Shatzer SA，Knipenberg RW，et al.In vitro and in vivo characterization of MDL105，212A，a nonpeptide NK-1/NK-2tachykinin receptor antagonsit.J Pharmacol Exp Therapy，1996，277:840-851.
31 Richter A，O’Donnell RA，Powell RM，et al.Autocrine ligands for the epidermal growth factor receptor mediate interleukin-8release from bronchial epithelial cells in response to cigarette smoke.Am J Respir Cell Mol Biol，2002，27(1):85-90.
, 百拇医药 32 Takeyama K，Jung B，Shim JJ，et al.Activation of epidermal growth facˉtor receptors is responsible for mucin synthesis induced by cigarette smoke.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol，2001，280(1):165-172.
33 Takeyama K，Fahy JV，Nadel JA.Relationship of epidermal growth facˉtor receptors to goblet cell production in human bronchi.Am J Respir Crit Care Med，2001，163(2):511-516.
(编辑 张璇), http://www.100md.com(白春学)