灯盏花素上市品种概况以及新剂型研究进展(1)
[摘要]灯盏花是菊科植物短葶飞蓬的全草，其中有效成分灯盏花素是一类具有良好抗心脑血管疾病作用的黄酮类化合物，灯盏花素在治疗脑血栓、脑缺血、脑血管后遗症及对抗血小板凝聚等方面有很好的临床疗效，目前灯盏花素上市品种多种多样，但存在口服剂型生物利用度低、半衰期短、灯盏花素稳定性受pH影响大，应用配伍时易析出沉淀等问题。此外灯盏花素的新剂型研究近年来成为热点，新剂型能显著增加生物利用度，加强药物使用安全性，该文对国内外相关文献进行综述。
[关键词]灯盏花；灯盏花素；上市品种；新剂型；制剂；生物利用度
灯盏花又名灯盏细辛，系菊科飞蓬属植物短葶飞蓬Evigeron obreviseapus(Vant.) Hand.Mazz.的全草，首载于《滇南本草》，主要分布在我国西南部地区。自 20世纪70年代中期， 国内开始对灯盏花进行化学成分的研究[1]，其主要成分灯盏花素是一类黄酮类化合物，具有增加血流量、改善微循环、扩张血管、降低血黏度等作用，临床已广泛用于治疗[2]脑血栓、脑缺血、脑血管后遗症及抗血小板凝聚等。
, 百拇医药
1 灯盏花素上市品种概况
云南省对灯盏花的化学成分研究起步较早，20世纪70年代开始就对灯盏花化学成分进行研究[1]，也是最早开发灯盏花品种的省，云南省自主研发的灯盏花系列品种有10多个，涉及剂型有片剂、注射剂、胶囊剂、浸膏、口服液、颗粒剂等。
经国家食品药品监督管理总局(CFDA)查询，目前上市的灯盏花单方制剂主要为口服和注射2种，原料药有灯盏花素和灯盏细辛浸膏2种，大部分品种均是以灯盏花素为原料的制剂，口服制剂有：灯盏花素片、分散片、咀嚼片、滴丸；注射制剂有：灯盏花素注射液、注射用灯盏花素、灯盏花素氯化钠、灯盏花素葡萄糖注射液；以灯盏细辛浸膏为原料的制剂较少，主要为口服：灯盏细辛合剂、灯盏细辛胶囊、灯盏细辛软胶囊。
需要特殊说明的是[3]，国内上市制剂中有一种叫做灯盏细辛注射液，灯盏细辛(灯盏花)注射液和灯盏花素注射液虽然都取自于灯盏细辛全草，临床功能用途相同，但由于制备工艺不同，所含化学成分也不同。灯盏细辛注射液为灯盏细辛经提取酚酸类成分制成的灭菌水溶液，主要成分是咖啡酰衍生物(或咖啡酸类似物)，含少量野黄芩苷和黄酮类成分，pH在5.5～7.5。灯盏花素注射液为灯盏细辛经提取黄酮类成分制成的灭菌水溶液，主要成分是野黄芩苷(灯盏乙素，scutellarin)、少量灯盏甲素及其他黄酮苷类成分，不含咖啡酰衍生物，pH6.3～8.3。
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2 目前灯盏花素上市制剂存在的问题
2.1 生物利用度低，体内迅速消除，半衰期短 灯盏花素口服生物利用度较低，据报道[4]，Beagle 犬随机口服灯盏乙素，口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)%，几乎不吸收。静注在体内消除半衰期短，为(52±29) min[5]。刘建明等[6]分析灯盏乙素绝对生物利用度较低的原因， 可能由于其本身不易吸收及在胃肠道不稳定，另外体内广泛的分布及生物转化的多样性亦是原因之一。
生物利用度低，半衰期短的特点严重影响灯盏花素的临床应用，因为灯盏花素大多应用于心脑血管领域慢性病的治疗，需要长期用药，无论是注射还是口服，长期频繁给药都会带来病人依从性差的问题。
2.2 上市品种质量差异显著 有报道[7]对不同厂家灯盏花素片体外进行溶出度考察发现，各厂产品的溶出参数T50，Td差异有极显著性(P<0.01)，同一药厂不同批次间也存在极显著性差异(P<0.01)。邹龙等[8]对不同厂家及批次灯盏花素片进行灯盏乙素含量、崩解时限、硬度进行测定，结果发现所测产品的灯盏乙素含量介于(15.67±0.12)～(17.92±0.34) mg，崩解时限在1～26 min，硬度差异较大，在(7±2)～(69±6) N，虽都符合卫生部部颁标准的要求，但存在不同厂家生产的灯盏花素片中灯盏乙素与标示量相比普遍偏低现象，片剂的硬度和崩解时限存在显著性差异。注射剂也存在同样的问题，据文献报道[9]，在检测样品中有 3批产品的含量未达到质量标准90%～110%，不同厂家之间存在显著差异。
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另外，尽管是符合质量标准的合格产品，不同药厂或同一药厂生产的不同规格和批次灯盏花素注射液，在相同检测限值下， 其“生物活性”存在着明显的差异[10]。
2.3 稳定性与配伍问题 灯盏花素是从灯盏细辛中提取的黄酮类化合物，因分子中具有酚羟基，故显酸性，可溶于碱性水溶液中，在酸性溶液中就易析出产生沉淀。因此影响灯盏花素粉针剂稳定性的主要因素是稀释溶媒的pH。许新俊[11]得出结论当灯盏花素与 pH<3.8的输液配伍时，出现絮状沉淀。张筱英等[12]得出相似结论：当 pH在3.3～3.6时，灯盏花素易产生浑浊沉淀现象。注射用灯盏花素说明书亦提及不得与pH低于4.2的输液或药物合用。
虽然说明书中规定灯盏花素可以与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍， 但临床实践中多次发现注射用灯盏花素与葡萄糖输液配伍后出现浑浊或沉淀现象[13]。这是由于葡萄糖注射液的pH范围《中国药典》规定在3.2～6.5，葡萄糖注射液在配制中用盐酸调节 pH 3.8～ 4.0[14]，一般厂家生产的葡萄糖注射液pH通常在4.0以下， 实际产品中有些批次酸度更大，而输液瓶装上并未标出具体pH，因此给临床用药带来一定困扰。故建议临床灯盏花素不宜与5%葡萄糖、10%葡萄糖(pH 3.2～5.5)，果糖(pH 3.0～6.0)，而0.9%氯化钠注射液的pH范围是4.5～7.0，木糖醇的pH范围5.0～7.0，乳酸钠林格注射液的pH范围6.0～7.5，以上作为灯盏花素粉针剂的稀释溶媒较好[11]。多文献研究提示：建议临床上最好选择与0.9%氯化钠溶液配伍使用，并尽量在6 h内完成输液[15]。, 百拇医药(田利华 赵离钟 顾佳 蔡军 余雷)
[关键词]灯盏花；灯盏花素；上市品种；新剂型；制剂；生物利用度
灯盏花又名灯盏细辛，系菊科飞蓬属植物短葶飞蓬Evigeron obreviseapus(Vant.) Hand.Mazz.的全草，首载于《滇南本草》，主要分布在我国西南部地区。自 20世纪70年代中期， 国内开始对灯盏花进行化学成分的研究[1]，其主要成分灯盏花素是一类黄酮类化合物，具有增加血流量、改善微循环、扩张血管、降低血黏度等作用，临床已广泛用于治疗[2]脑血栓、脑缺血、脑血管后遗症及抗血小板凝聚等。
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1 灯盏花素上市品种概况
云南省对灯盏花的化学成分研究起步较早，20世纪70年代开始就对灯盏花化学成分进行研究[1]，也是最早开发灯盏花品种的省，云南省自主研发的灯盏花系列品种有10多个，涉及剂型有片剂、注射剂、胶囊剂、浸膏、口服液、颗粒剂等。
经国家食品药品监督管理总局(CFDA)查询，目前上市的灯盏花单方制剂主要为口服和注射2种，原料药有灯盏花素和灯盏细辛浸膏2种，大部分品种均是以灯盏花素为原料的制剂，口服制剂有：灯盏花素片、分散片、咀嚼片、滴丸；注射制剂有：灯盏花素注射液、注射用灯盏花素、灯盏花素氯化钠、灯盏花素葡萄糖注射液；以灯盏细辛浸膏为原料的制剂较少，主要为口服：灯盏细辛合剂、灯盏细辛胶囊、灯盏细辛软胶囊。
需要特殊说明的是[3]，国内上市制剂中有一种叫做灯盏细辛注射液，灯盏细辛(灯盏花)注射液和灯盏花素注射液虽然都取自于灯盏细辛全草，临床功能用途相同，但由于制备工艺不同，所含化学成分也不同。灯盏细辛注射液为灯盏细辛经提取酚酸类成分制成的灭菌水溶液，主要成分是咖啡酰衍生物(或咖啡酸类似物)，含少量野黄芩苷和黄酮类成分，pH在5.5～7.5。灯盏花素注射液为灯盏细辛经提取黄酮类成分制成的灭菌水溶液，主要成分是野黄芩苷(灯盏乙素，scutellarin)、少量灯盏甲素及其他黄酮苷类成分，不含咖啡酰衍生物，pH6.3～8.3。
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2 目前灯盏花素上市制剂存在的问题
2.1 生物利用度低，体内迅速消除，半衰期短 灯盏花素口服生物利用度较低，据报道[4]，Beagle 犬随机口服灯盏乙素，口服绝对生物利用度仅(0.40±0.19)%，几乎不吸收。静注在体内消除半衰期短，为(52±29) min[5]。刘建明等[6]分析灯盏乙素绝对生物利用度较低的原因， 可能由于其本身不易吸收及在胃肠道不稳定，另外体内广泛的分布及生物转化的多样性亦是原因之一。
生物利用度低，半衰期短的特点严重影响灯盏花素的临床应用，因为灯盏花素大多应用于心脑血管领域慢性病的治疗，需要长期用药，无论是注射还是口服，长期频繁给药都会带来病人依从性差的问题。
2.2 上市品种质量差异显著 有报道[7]对不同厂家灯盏花素片体外进行溶出度考察发现，各厂产品的溶出参数T50，Td差异有极显著性(P<0.01)，同一药厂不同批次间也存在极显著性差异(P<0.01)。邹龙等[8]对不同厂家及批次灯盏花素片进行灯盏乙素含量、崩解时限、硬度进行测定，结果发现所测产品的灯盏乙素含量介于(15.67±0.12)～(17.92±0.34) mg，崩解时限在1～26 min，硬度差异较大，在(7±2)～(69±6) N，虽都符合卫生部部颁标准的要求，但存在不同厂家生产的灯盏花素片中灯盏乙素与标示量相比普遍偏低现象，片剂的硬度和崩解时限存在显著性差异。注射剂也存在同样的问题，据文献报道[9]，在检测样品中有 3批产品的含量未达到质量标准90%～110%，不同厂家之间存在显著差异。
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另外，尽管是符合质量标准的合格产品，不同药厂或同一药厂生产的不同规格和批次灯盏花素注射液，在相同检测限值下， 其“生物活性”存在着明显的差异[10]。
2.3 稳定性与配伍问题 灯盏花素是从灯盏细辛中提取的黄酮类化合物，因分子中具有酚羟基，故显酸性，可溶于碱性水溶液中，在酸性溶液中就易析出产生沉淀。因此影响灯盏花素粉针剂稳定性的主要因素是稀释溶媒的pH。许新俊[11]得出结论当灯盏花素与 pH<3.8的输液配伍时，出现絮状沉淀。张筱英等[12]得出相似结论：当 pH在3.3～3.6时，灯盏花素易产生浑浊沉淀现象。注射用灯盏花素说明书亦提及不得与pH低于4.2的输液或药物合用。
虽然说明书中规定灯盏花素可以与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液配伍， 但临床实践中多次发现注射用灯盏花素与葡萄糖输液配伍后出现浑浊或沉淀现象[13]。这是由于葡萄糖注射液的pH范围《中国药典》规定在3.2～6.5，葡萄糖注射液在配制中用盐酸调节 pH 3.8～ 4.0[14]，一般厂家生产的葡萄糖注射液pH通常在4.0以下， 实际产品中有些批次酸度更大，而输液瓶装上并未标出具体pH，因此给临床用药带来一定困扰。故建议临床灯盏花素不宜与5%葡萄糖、10%葡萄糖(pH 3.2～5.5)，果糖(pH 3.0～6.0)，而0.9%氯化钠注射液的pH范围是4.5～7.0，木糖醇的pH范围5.0～7.0，乳酸钠林格注射液的pH范围6.0～7.5，以上作为灯盏花素粉针剂的稀释溶媒较好[11]。多文献研究提示：建议临床上最好选择与0.9%氯化钠溶液配伍使用，并尽量在6 h内完成输液[15]。, 百拇医药(田利华 赵离钟 顾佳 蔡军 余雷)