甲磺酸多沙唑嗪片制剂处方工艺探讨(2)
 |
| 第1页 |
参见附件(2367KB，4页)。
从处方筛选结果可以看出，微晶纤维素与乳糖作为填充剂时所得片剂可压性好，片面光滑，崩解度和溶出度均较好。用50%乙醇制软材颗粒比较疏松，细粉较多，流动性较差，可压性较差；选择10%PVPK30乙醇溶液(50%)制软材颗粒较紧，流动性好，可压性较好，溶出均一性较好[5]。因此，选择10% PVPK30乙醇溶液(50%)作为黏合剂。加入少量十二烷基硫酸钠及吐温80后，溶出度可增加。因此，从安全性角度考虑，选择非离子表面活性剂吐温80作为本品处方辅料。结果见表5，处方8为最佳处方。
结论：该处方与市售品比较f2因子大于50，因此确定与市售甲磺酸多沙唑嗪片“络欣平”相似。
4 制剂初步稳定性影响因素实验
4.1 仪器、试药及色谱条件
仪器：SHIMADZU LC-10ATvp泵SHIMADZU SPD-10Avp检测器。色谱工作站：N2000色谱工作站。色谱柱：Shim-pack VP ODS(5 μm，4.6 mm×200 mm)。色谱条件：甲醇-水-二乙胺(50:50:0.1，用磷酸调节pH值至3.0)。试药：甲醇(色谱纯)、冰醋酸(分析纯)、二乙胺(分析纯)、水(自制)。
4.2 流动相选择
参照甲磺酸多沙唑嗪片质量标准“含量测定”项下研究，以流动相1：甲醇-水-冰醋酸-二乙胺(700∶300∶10∶0.2)为流动相，以甲醇溶解样品。结果，主峰保留时间短，溶剂峰与主峰有干扰。以流动相溶解样品。结果，主峰保留时间短，但是峰形及分离度较好[6]。调整流动相比例，参照甲磺酸多沙唑嗪原料质量标准(标准号：YBH08982004)“有关物质”项下研究，以流动相2：甲醇-水-二乙胺(50∶50∶0.1，用磷酸调节pH值至2.0)为流动相，结果，主峰分离度好，峰形对称。由于该流动相pH值较低，对色谱柱损伤较大。因此，继续调整流动相，流动相3：甲醇-水-二乙胺(50∶50∶0.1，用磷酸调节pH值至3.0)，结果，主峰分离度好，峰形对称。因此，选择甲醇-水-二乙胺(50∶50∶0.1)，用磷酸调节pH值至3.0为流动相。试验结果见表6和图1。
4.3检测波长确定
参照甲磺酸多沙唑嗪原料药质量标准(标准号：YBH0898
2004)“有关物质”项下研究，结果，检测波长定为245 nm。
4.4辅料干扰性试验
取处方量辅料约130 mg，置10 ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液20 μl注入液相色谱仪，记录色谱图，结果，辅料对本品的有关物质测定没有干扰。
5生产工艺筛选
5.1 原、辅料混合时间的考察
分别取甲磺酸多沙唑嗪、乳糖、羧甲基淀粉钠适量置三维混合器中混匀，分别于样品5个不同部位、不同混合时间点取样，通过含量均一性评价原、辅料最佳混合时间，结果见表7。
分别取甲磺酸多沙唑嗪、乳糖、羧甲基淀粉钠适量置三维混合器中混匀20 min，再称取处方比例量的微晶纤维素，与上述混粉混合，分别于样品5个不同部位、不同混合时间点取样，考察原、辅料最佳混合时间，结果表8。
5.2 烘干温度及烘干时间考察
分别称取处方量的甲磺酸多沙唑嗪、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合20 min；再称取处方量的微晶纤维素，与上述混粉混合20 min，加入10%PVPK30乙醇溶液(50%)，制软材；将软材过20目筛制颗粒；湿颗粒分别于40、50、60℃条件下干燥，考察样品最佳烘干工艺，根据实验结果确定烘干工艺为：在60℃干燥2 h。 见表9。
5.3片剂硬度
按既定处方压片，调节片剂硬度，考察硬度对片剂质量的影响。见表10。
根据试验结果确定片剂硬度在7~10 kgf较为适宜。
6 中试放大及工艺验证
根据既定处方和工艺，笔者对样品进行了3批中试生产，产品的收率较为稳定，产品的质量合格、符合标准。结果见表11。甲磺酸多沙唑嗪片工艺流程见图1。
7 结语
处方筛选结果显示，崩解剂CMS-Na及增溶剂吐温80对甲磺酸多沙唑嗪片的溶出度有显著影响，在试验范围内，加大崩解剂CMS-Na的用量可使片剂溶出度增大。稀释剂乳糖对溶出度的影响不明显。黏合剂对片的硬度，以及颗粒流动性有显著影响，同时加入PVPK30能改善溶出度均一性。
最优处方制备的甲磺酸多沙唑嗪片，溶出度与市售的甲磺酸多沙唑嗪片相似，且制备工艺简单，通过工艺参数考察，同时生产3批样品，本处方及工艺适于工业化大生产。
[参考文献]
[1]谈中茹,张煜,焦青萍,等.甲磺酸多沙唑嗪片治疗轻中度原发性高血压的临床试验研究[J].老年医学与保健,2006,12(1):36-38 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2367KB，4页)。