乳腺癌化疗药物耐药性的机制浅析(1)
[摘要] 恶性肿瘤对化疗药物产生耐药是困扰各种肿瘤治疗的共同难题，同样在乳腺癌的治疗中，这也是导致化疗失败的重要原因。化疗药物耐药性的产生涉及一系列的机制，包括药泵表达增加，βⅢ微管蛋白亚型过度表达，TopoⅡ水平下降，抑癌基因突变，解毒作用增强等。只有充分了解其相关机制，才能指导临床，合理用药，降低耐药的发生率，并有效推动基因组学的广泛应用，研发出不同作用机制的抗肿瘤药物，改善乳腺癌和其他恶性疾病的治疗现状。
[关键词] 乳腺癌；化疗药物；耐药；作用机制
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] C[文章编号] 1674-4721(2011)06(b)-009-02
Mechanisms of drug resistance to in breast cancer chemotherapy
ZHAO Bo, LI Han, WANG Zhiyong
, http://www.100md.com
Seven Year System of China Medical University, Liaoning Province, Shenyang 110000, China
[Abstract] Resistance to chemotherapy is the common problem to treatments of any m alignant tumor. It's also the important reason which induces the failure of breast cancer chemotherapy. Drug resistance can occur due to various mechanisms including the high expression of drug pump, the overexpression of βⅢ-tubulin isotypes, the decrease of TopoⅡ level, the mutation of anti-oncogene, the enhancement of deintoxication and so on. Only to be familiar to the mechanisms, we can give clinical opinions, make sure the rational use of drug, decrease the risk for drug resistance, increase the application of pharmacogenomics to develop different antineoplastic agent, improve the treatments of breast cancer and other m alignant tumor types at last.
, 百拇医药
[Key words] Breast cancer; Chemotherapy; Drug resistance; Mechanism
乳腺癌患者治疗的后期往往会对化疗药物产生耐药，一些患者长时间应用一种化疗药物，可能会对其他不同结构的药物产生耐药，即多重耐药现象。目前，基于蒽环霉素和紫杉醇的治疗是转移性乳腺癌化疗的一线方案[1]。这些药物的有效率在30%~70%，且效果往往不长久，一般能够持续6~10个月[2]。其他药物不但效果欠佳，亦存在耐药问题。
化疗药物耐药性的产生涉及一系列的分子机制，包括药泵表达增加，TopoⅡ水平下降，抑癌基因突变，解毒作用增强等[3]。
1 药泵表达增加
很多转运介导的耐药机制中均涉及ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族。这些药物流出转运体包括P-糖蛋白(P-gp)泵，多重药物耐药蛋白1(MRP1)，以及乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)。这些能量依赖性的跨膜药泵蛋白，能主动地将化疗药物从细胞内泵出，降低了细胞内的药物浓度，这样也就降低了药物的效能[4]。
, http://www.100md.com
1.1 P-gp
P-gp是一个由MDR1基因编码的170-kDa糖蛋白。作为一种ATP依赖的细胞膜转运泵，它可以将一系列的化疗药运出细胞膜外，包括蒽环类、紫杉醇类、长春碱类、鬼臼乙叉苷类和叶酸拮抗物。对于乳腺癌患者，应用不同的检测方法，P-gp的表达存在很大的不同。一个meta-分析显示P-gp表达于将近40%的乳腺癌患者身上，经受过化疗或者激素治疗的患者P-gp的表达是未经过化疗患者的1.8倍，这导致化疗无效的风险增加了2倍[5]。因此，P-gp和化疗效果不佳存在着很大的关系。
1.2 MRP1
MRP1属于ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族，也属于耐药性基因的一员。通过反转录酶的链式反应，MRP1表达于所有乳腺癌患者身上以及近一半的正常乳腺组织中[6]。MRP1会影响长春碱类、蒽环类以及高剂量的甲氨蝶呤的作用，对紫杉醇类和米托蒽醌类没有作用。一些研究显示，MRP1的表达和早期乳腺癌患者接受化疗药物而生存率不佳有关[7]。
, 百拇医药
1.3 BCRP
BCRP也是ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族的一员。BCRP和P-gp介导药物耐药性的模式相似，它和米托蒽醌、蒽环类、甲氨蝶呤和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的耐药有关系[8]。BRCP可能是肿瘤干细胞的标志物，可以保护低氧状态下的细胞[9]。
2 βⅢ微管蛋白亚型过度表达
微管蛋白是细胞骨架和有丝分裂的重要组成部分，有些微管蛋白的靶向物质可以抑制微管的聚合(如长春碱类)，而有些则可以促进微管的稳定(如紫杉醇类)[10]。紫杉醇和βⅢ微管蛋白结合，通过稳定微管蛋白，诱导微管束，扰乱了微管的动力学结构，这样，细胞分裂就受到了抑制，诱导了凋亡。在体外条件下，βⅢ亚单位的过量表达可以减少紫杉醇和βⅢ微管蛋白的结合，借此诱导产生紫杉醇抵抗[11]。
3 TopoⅡ水平下降
, http://www.100md.com
拓扑异构酶Ⅱ是参与DNA修复和复制过程的重要核酶，也是抗癌药物的作用靶点。以TopoⅡ为靶点的化疗药通过形成稳定的药物-TopoⅡ-DNA复合物，使DNA断裂，最终导致细胞死亡。TopoⅡ表达的降低会导致蒽环类和鬼臼乙叉苷类等耐药性的产生[12]。据研究报道，低分化乳腺癌的TopoⅡ阳性表达率较高分化者高，并与远处转移有关[13]。
4 抑癌基因突变
在多数乳腺癌细胞系中都可以检测到p53肿瘤抑制基因的突变，这些突变和阿霉素的耐药性和乳腺癌的早期复发有关，是一个强大的反映乳腺癌患者预后的因子[14]。调控细胞凋亡的其他基因，如bcl-2和bcl-x，也可以促进微管抑制剂的耐药性的产生[15]。肿瘤抑制剂PTEN和p27可以共同调控凋亡，这些蛋白表达的下降可以影响曲妥珠单抗的效能以及化疗的耐药性[16]。
5 解毒作用增强
一些参与细胞解毒系统的酶也可以影响到乳腺癌治疗的耐药性。人谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)参与了烷化剂和顺铂的解毒，GSTs中尤以GSTs-π分布最广泛、含量最丰富，因此调节其活性可以影响这些药物的耐药性[17]。乙醛脱氢酶(ALDH)的同种型，如ALDH1A1和ALDH3A1可以催化环磷酰胺的解毒，这样就可以降低环磷酰胺的敏感性，乳腺癌细胞中发现了高水平表达的ALDH3A1[18]。, http://www.100md.com(赵博,黎瀚,王知勇)
[关键词] 乳腺癌；化疗药物；耐药；作用机制
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] C[文章编号] 1674-4721(2011)06(b)-009-02
Mechanisms of drug resistance to in breast cancer chemotherapy
ZHAO Bo, LI Han, WANG Zhiyong
, http://www.100md.com
Seven Year System of China Medical University, Liaoning Province, Shenyang 110000, China
[Abstract] Resistance to chemotherapy is the common problem to treatments of any m alignant tumor. It's also the important reason which induces the failure of breast cancer chemotherapy. Drug resistance can occur due to various mechanisms including the high expression of drug pump, the overexpression of βⅢ-tubulin isotypes, the decrease of TopoⅡ level, the mutation of anti-oncogene, the enhancement of deintoxication and so on. Only to be familiar to the mechanisms, we can give clinical opinions, make sure the rational use of drug, decrease the risk for drug resistance, increase the application of pharmacogenomics to develop different antineoplastic agent, improve the treatments of breast cancer and other m alignant tumor types at last.
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[Key words] Breast cancer; Chemotherapy; Drug resistance; Mechanism
乳腺癌患者治疗的后期往往会对化疗药物产生耐药，一些患者长时间应用一种化疗药物，可能会对其他不同结构的药物产生耐药，即多重耐药现象。目前，基于蒽环霉素和紫杉醇的治疗是转移性乳腺癌化疗的一线方案[1]。这些药物的有效率在30%~70%，且效果往往不长久，一般能够持续6~10个月[2]。其他药物不但效果欠佳，亦存在耐药问题。
化疗药物耐药性的产生涉及一系列的分子机制，包括药泵表达增加，TopoⅡ水平下降，抑癌基因突变，解毒作用增强等[3]。
1 药泵表达增加
很多转运介导的耐药机制中均涉及ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族。这些药物流出转运体包括P-糖蛋白(P-gp)泵，多重药物耐药蛋白1(MRP1)，以及乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)。这些能量依赖性的跨膜药泵蛋白，能主动地将化疗药物从细胞内泵出，降低了细胞内的药物浓度，这样也就降低了药物的效能[4]。
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1.1 P-gp
P-gp是一个由MDR1基因编码的170-kDa糖蛋白。作为一种ATP依赖的细胞膜转运泵，它可以将一系列的化疗药运出细胞膜外，包括蒽环类、紫杉醇类、长春碱类、鬼臼乙叉苷类和叶酸拮抗物。对于乳腺癌患者，应用不同的检测方法，P-gp的表达存在很大的不同。一个meta-分析显示P-gp表达于将近40%的乳腺癌患者身上，经受过化疗或者激素治疗的患者P-gp的表达是未经过化疗患者的1.8倍，这导致化疗无效的风险增加了2倍[5]。因此，P-gp和化疗效果不佳存在着很大的关系。
1.2 MRP1
MRP1属于ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族，也属于耐药性基因的一员。通过反转录酶的链式反应，MRP1表达于所有乳腺癌患者身上以及近一半的正常乳腺组织中[6]。MRP1会影响长春碱类、蒽环类以及高剂量的甲氨蝶呤的作用，对紫杉醇类和米托蒽醌类没有作用。一些研究显示，MRP1的表达和早期乳腺癌患者接受化疗药物而生存率不佳有关[7]。
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1.3 BCRP
BCRP也是ATP结合盒转运蛋白膜转运体家族的一员。BCRP和P-gp介导药物耐药性的模式相似，它和米托蒽醌、蒽环类、甲氨蝶呤和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的耐药有关系[8]。BRCP可能是肿瘤干细胞的标志物，可以保护低氧状态下的细胞[9]。
2 βⅢ微管蛋白亚型过度表达
微管蛋白是细胞骨架和有丝分裂的重要组成部分，有些微管蛋白的靶向物质可以抑制微管的聚合(如长春碱类)，而有些则可以促进微管的稳定(如紫杉醇类)[10]。紫杉醇和βⅢ微管蛋白结合，通过稳定微管蛋白，诱导微管束，扰乱了微管的动力学结构，这样，细胞分裂就受到了抑制，诱导了凋亡。在体外条件下，βⅢ亚单位的过量表达可以减少紫杉醇和βⅢ微管蛋白的结合，借此诱导产生紫杉醇抵抗[11]。
3 TopoⅡ水平下降
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拓扑异构酶Ⅱ是参与DNA修复和复制过程的重要核酶，也是抗癌药物的作用靶点。以TopoⅡ为靶点的化疗药通过形成稳定的药物-TopoⅡ-DNA复合物，使DNA断裂，最终导致细胞死亡。TopoⅡ表达的降低会导致蒽环类和鬼臼乙叉苷类等耐药性的产生[12]。据研究报道，低分化乳腺癌的TopoⅡ阳性表达率较高分化者高，并与远处转移有关[13]。
4 抑癌基因突变
在多数乳腺癌细胞系中都可以检测到p53肿瘤抑制基因的突变，这些突变和阿霉素的耐药性和乳腺癌的早期复发有关，是一个强大的反映乳腺癌患者预后的因子[14]。调控细胞凋亡的其他基因，如bcl-2和bcl-x，也可以促进微管抑制剂的耐药性的产生[15]。肿瘤抑制剂PTEN和p27可以共同调控凋亡，这些蛋白表达的下降可以影响曲妥珠单抗的效能以及化疗的耐药性[16]。
5 解毒作用增强
一些参与细胞解毒系统的酶也可以影响到乳腺癌治疗的耐药性。人谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)参与了烷化剂和顺铂的解毒，GSTs中尤以GSTs-π分布最广泛、含量最丰富，因此调节其活性可以影响这些药物的耐药性[17]。乙醛脱氢酶(ALDH)的同种型，如ALDH1A1和ALDH3A1可以催化环磷酰胺的解毒，这样就可以降低环磷酰胺的敏感性，乳腺癌细胞中发现了高水平表达的ALDH3A1[18]。, http://www.100md.com(赵博,黎瀚,王知勇)