非无菌原料药生产设备的清洁验证(1)
[摘要] 本文主要对非无菌原料药生产设备清洁验证进行了总述，包括清洁验证的定义、开发、准备、实施及再验证等，为非无菌原料药生产设备清洁验证初学者提供参考。
[关键词] 生产设备；清洁验证；非无菌原料药；实施
[中图分类号] R95 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721(2013)02(a)-0156-02
为了避免污染和交叉污染，原料药生产完成后需按一定的清洁规程对生产设备进行清洁。为确定清洁效果能否达到生产要求，需要进行清洁验证或清洁检查。清洁检查在此不作讨论，只对清洁验证进行阐述。清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，并对数据进行分析总结，得出按一定的清洁规程清洁后的设备，能够始终如一的达到预定的清洁标准。清洁验证通常适用于关键清洁，如不同产品生产之间的清洁、API接触表面的清洁，非关键的清洗如同一产品或中间体不同批次间的清洁、地板墙壁或容器外部的清洁等不一定需要清洁验证。清洁验证对多品种的共用设备来说非常重要[1]。清洁验证结论的准确性和完整性是验证的核心。为了保证验证的完整性和科学性，清洁验证一般分为一下4个阶段。(1)开发阶段：制定清洁SOP，并进行培训；(2)准备阶段：包括确定取样点和清洁目标物、确定残留限度、编写验证方案、进行分析方法验证等；(3)验证的实施；(4)监控和再验证[2]。本文从以上几个主要方面进行论述。
, 百拇医药
1 制定清洁SOP
制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂，并确定清洁周期。
1.1 清洗方法的选择
一般清洗方法主要有手工清洗和自动清洗两种或这两种方法的结合。手工清洗的主要特征是人持清洁工具对设备进行清洁，通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域，比较繁琐，人为影响因素较多，但是某些清洁区域只能人工清洗。自动清洗是指设备按一定的程序自动完成清洁，对设备要求较高，但自动清洗的重现性较好。通常根据设备的情况选择合适的清洗方法。
1.2 清洁剂的选择
原料药生产企业可采用水或者水与清洁剂混合来作为清洁溶剂。所选用的清洁剂要求能有效溶解残留物，且不腐蚀设备，当然清洁过程中如果使用了清洁剂需进行清洁剂残留限度的检测和验证。因此，从产品污染和环保角度考虑在清洁时应尽量避免使用清洁剂。一般情况下，对于在水中有一定溶解度的原料药可考虑选择生活饮用水、纯化水、热水、酸性和碱性水溶液等；对于在水中不溶的原料药可选择乙醇、丙酮等三级溶剂，禁止使用一、二级溶剂[3]。另外，选择清洁剂时还要考虑：(1)如果要选择有机溶媒，除了要考虑溶媒的危害，还应考虑是否生产用溶媒，如果选择清洁剂是生产用溶媒则可免去做清洁剂残留的麻烦，所以如果条件允许，应优先选用生产用溶媒。(2)考虑清洁剂与设备材质的适应性。(3)清洁剂的类型与清洁方法的匹配性等[4]。
, 百拇医药
1.3 清洁周期/效期的选择
做清洁验证时需要制定清洁效期。更换品种时，无微生物要求的清洁有效期可根据两个产品的质量性质特点进行质量风险评估，制定清洁有效期。同一品种在进行连续生产的过程中要制定清洁周期，依据产品在设备中的残留情况以及残留物料的稳定性情况进行风险评估，制定清洁周期。
2 编写验证方案
确定了清洁SOP后，就要编写验证方案了，编写验证方案前要做一些准备工作，确定清洁操作完成后如何判定设备洁净程度和设备可接受的洁净程度。如确定清洗的标记物，确定最难清洁部位、取样、残留限度、回收率、分析方法验证等。
2.1 清洁标志物的确定
清洁的目的是为了使目标物在设备上的残留处在可接受残留限度以下，所以在建立清洁可接受标准时需要先确定清洁标志物。一般对于共用生产线，首先需要对生产的活性组分进行分析评估，主要因素有毒性或者活性、难清洗程度、颜色或气味、生产批量、溶解度等。选择活性最高、最难清洗的物质作为清洁标志物，如果生产的品种中既有毒性最大又有最难清洗的，则两个均为清洁标志物或者选择允许残留浓度最低的产品为标记物[5]。
, http://www.100md.com
2.2 确定最难清洗部位
凡是死角、清洁剂不易接触的部位如密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由下变大处，容易吸收吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁部位[6]。
2.3 取样方法
对清洁后设备的取样一般有最终淋洗水取样和擦拭取样两种。
2.3.1 最终淋洗水取样 最终淋洗水取样的优点是取样面积大，对于不宜经常拆卸或不便拆卸的设备也能取样。不足之处是当淋洗水在设备中的流动性等方面较差时，难以反映真实的情况。取样的方法是根据淋洗水流经设备的线路和设备自身的特性，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口进行取样；也可以在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水或清洁溶媒，其用量必须小于最小批生产量，使其在系统内循环后取样。
, 百拇医药
2.3.2 擦拭取样 擦拭取样的优点是能对最难清洗部位直接取样，缺点是很多情况下需要拆卸设备，除此之外还要对取样工具、擦拭方式、人员、溶剂等进行规定，情况较复杂。
一般情况下仅仅采取冲洗取样不足以确定设备中的残留程度，产品接触面的擦拭取样是必要的。
2.4 清洁效果的检查
国内外法规中都未对可接受标准进行明确规定，企业可根据产品情况制定清洁验证的可接受标准：对于非无菌原料药一般只考虑化学残留，不考虑微生物残留。一般的检查方法有目测和化学检测两方面。目测要求无可见异物，误差较大，只用于初步判断，但可以检测到用取样和分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染。化学物质残留水平有：(1)一般标准(待清除产品在后续产品中出现应不超过10 ppm)；(2)基于日治疗量的计算标准；(3)基于毒性数据的计算标准。一般前两种较为常用也可从中选择最为严格的标准，但对于原料药特别是原料药中间体，往往没有或者难以获得日治疗剂量数据，一般情况下采用10 ppm的固定值(也基于对毒性数据的评估)作为清洁验证的可接受标准[6]。具体计算如下：, 百拇医药(杨素改 张学菊)
[关键词] 生产设备；清洁验证；非无菌原料药；实施
[中图分类号] R95 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721(2013)02(a)-0156-02
为了避免污染和交叉污染，原料药生产完成后需按一定的清洁规程对生产设备进行清洁。为确定清洁效果能否达到生产要求，需要进行清洁验证或清洁检查。清洁检查在此不作讨论，只对清洁验证进行阐述。清洁验证是指通过科学的方法采集足够的数据，并对数据进行分析总结，得出按一定的清洁规程清洁后的设备，能够始终如一的达到预定的清洁标准。清洁验证通常适用于关键清洁，如不同产品生产之间的清洁、API接触表面的清洁，非关键的清洗如同一产品或中间体不同批次间的清洁、地板墙壁或容器外部的清洁等不一定需要清洁验证。清洁验证对多品种的共用设备来说非常重要[1]。清洁验证结论的准确性和完整性是验证的核心。为了保证验证的完整性和科学性，清洁验证一般分为一下4个阶段。(1)开发阶段：制定清洁SOP，并进行培训；(2)准备阶段：包括确定取样点和清洁目标物、确定残留限度、编写验证方案、进行分析方法验证等；(3)验证的实施；(4)监控和再验证[2]。本文从以上几个主要方面进行论述。
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1 制定清洁SOP
制定清洁规程前需要根据需清洁的目标产物特性和需清洁的设备特性选择合适的清洁方法和清洁剂，并确定清洁周期。
1.1 清洗方法的选择
一般清洗方法主要有手工清洗和自动清洗两种或这两种方法的结合。手工清洗的主要特征是人持清洁工具对设备进行清洁，通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到指定区域，比较繁琐，人为影响因素较多，但是某些清洁区域只能人工清洗。自动清洗是指设备按一定的程序自动完成清洁，对设备要求较高，但自动清洗的重现性较好。通常根据设备的情况选择合适的清洗方法。
1.2 清洁剂的选择
原料药生产企业可采用水或者水与清洁剂混合来作为清洁溶剂。所选用的清洁剂要求能有效溶解残留物，且不腐蚀设备，当然清洁过程中如果使用了清洁剂需进行清洁剂残留限度的检测和验证。因此，从产品污染和环保角度考虑在清洁时应尽量避免使用清洁剂。一般情况下，对于在水中有一定溶解度的原料药可考虑选择生活饮用水、纯化水、热水、酸性和碱性水溶液等；对于在水中不溶的原料药可选择乙醇、丙酮等三级溶剂，禁止使用一、二级溶剂[3]。另外，选择清洁剂时还要考虑：(1)如果要选择有机溶媒，除了要考虑溶媒的危害，还应考虑是否生产用溶媒，如果选择清洁剂是生产用溶媒则可免去做清洁剂残留的麻烦，所以如果条件允许，应优先选用生产用溶媒。(2)考虑清洁剂与设备材质的适应性。(3)清洁剂的类型与清洁方法的匹配性等[4]。
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1.3 清洁周期/效期的选择
做清洁验证时需要制定清洁效期。更换品种时，无微生物要求的清洁有效期可根据两个产品的质量性质特点进行质量风险评估，制定清洁有效期。同一品种在进行连续生产的过程中要制定清洁周期，依据产品在设备中的残留情况以及残留物料的稳定性情况进行风险评估，制定清洁周期。
2 编写验证方案
确定了清洁SOP后，就要编写验证方案了，编写验证方案前要做一些准备工作，确定清洁操作完成后如何判定设备洁净程度和设备可接受的洁净程度。如确定清洗的标记物，确定最难清洁部位、取样、残留限度、回收率、分析方法验证等。
2.1 清洁标志物的确定
清洁的目的是为了使目标物在设备上的残留处在可接受残留限度以下，所以在建立清洁可接受标准时需要先确定清洁标志物。一般对于共用生产线，首先需要对生产的活性组分进行分析评估，主要因素有毒性或者活性、难清洗程度、颜色或气味、生产批量、溶解度等。选择活性最高、最难清洗的物质作为清洁标志物，如果生产的品种中既有毒性最大又有最难清洗的，则两个均为清洁标志物或者选择允许残留浓度最低的产品为标记物[5]。
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2.2 确定最难清洗部位
凡是死角、清洁剂不易接触的部位如密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处、管径由下变大处，容易吸收吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，都应视为最难清洁部位[6]。
2.3 取样方法
对清洁后设备的取样一般有最终淋洗水取样和擦拭取样两种。
2.3.1 最终淋洗水取样 最终淋洗水取样的优点是取样面积大，对于不宜经常拆卸或不便拆卸的设备也能取样。不足之处是当淋洗水在设备中的流动性等方面较差时，难以反映真实的情况。取样的方法是根据淋洗水流经设备的线路和设备自身的特性，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口进行取样；也可以在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水或清洁溶媒，其用量必须小于最小批生产量，使其在系统内循环后取样。
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2.3.2 擦拭取样 擦拭取样的优点是能对最难清洗部位直接取样，缺点是很多情况下需要拆卸设备，除此之外还要对取样工具、擦拭方式、人员、溶剂等进行规定，情况较复杂。
一般情况下仅仅采取冲洗取样不足以确定设备中的残留程度，产品接触面的擦拭取样是必要的。
2.4 清洁效果的检查
国内外法规中都未对可接受标准进行明确规定，企业可根据产品情况制定清洁验证的可接受标准：对于非无菌原料药一般只考虑化学残留，不考虑微生物残留。一般的检查方法有目测和化学检测两方面。目测要求无可见异物，误差较大，只用于初步判断，但可以检测到用取样和分析方法检测不到的集中在小面积上的严重污染。化学物质残留水平有：(1)一般标准(待清除产品在后续产品中出现应不超过10 ppm)；(2)基于日治疗量的计算标准；(3)基于毒性数据的计算标准。一般前两种较为常用也可从中选择最为严格的标准，但对于原料药特别是原料药中间体，往往没有或者难以获得日治疗剂量数据，一般情况下采用10 ppm的固定值(也基于对毒性数据的评估)作为清洁验证的可接受标准[6]。具体计算如下：, 百拇医药(杨素改 张学菊)