间充质干细胞临床应用的安全性问题(2)
3 细胞的移植
一般来说细胞移植主要包括两种方法。①局部移植：在损伤部位采取单点或多点局部直接注射；②静脉移植：将MSCs经静脉注射以到达损伤部位。然而，在临床上采用MSCs移植治疗无法确定细胞的剂量保证其有效性[20]，这需要在基础和临床研究中进一步探讨。另外，细胞移植还可能存在免疫抑制、刺激恶性肿瘤的生长以及细胞的病态分化等问题[21]。
采取不同的移植方法可能引起不同的移植问题，将MSCs局部移植到损伤部位可能引起局部的病理反应，而静脉移植可能引起更大的反应，如移植的细胞可能并没有进入损伤部位而是流到了机体的主要器官[22-23]，包括肺脏、心脏、脾脏、肾脏、肝脏等，这样就影响了其治疗效果。MSCs的低免疫原性使其在治疗难治性自身免疫性疾病中开辟了一个新的治疗方法，但这种低免疫原性也会引起产品的安全性问题。MSCs的移植可能逃避免疫监视，使受体更容易受到机会性感染。如果移植的细胞中含有肿瘤细胞，那么MSCs就可能变为肿瘤相关的表型而通过直接或间接促进肿瘤细胞的生长、转移或血管生成而支持肿瘤的生长[24]，尽管还不清楚MSCs是否通过免疫调节、营养还是其他的原因而促进了肿瘤细胞的生长。有些患有如糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化病等疾病的患者，不能采用自体干细胞移植，需要异源的干细胞进行治疗，但当异源的MSCs移植入体内，MSCs有可能被机体认为是外来物质，而产生排斥反应，这样不仅不能起治疗效果，而且可能给患者造成严重的危害。
将MSCs移植到一个本来不属于其的地方，是有一定潜在的风险。人们已日益认识到具有“干性”特征的细胞几乎存在于所有类型的组织，如神经系统、骨髓、外周血、脂肪组织、皮肤等。在过去的几十年中，随着干细胞领域的蓬勃发展，发现这些具有“干性”特征的细胞可以根据不同微环境的影响而发生不同的分化。细胞移植是从原来的微环境转移到了一个新的环境。在新环境中的干细胞可能分化为理想的细胞，但这些有“干性”的细胞也可能形成肿瘤或分化为损伤修复不需要的细胞[25]，甚至细胞的聚集位置也不确定。移植MSCs后，当Wnt信号通路被抑制，MSCs有转化为肉瘤的潜能。这并不奇怪，因为在微环境作用和病理情况变化下，来源于非损伤组织的MSCs会继续其自然发育趋势产生非损伤组织的物质，从而产生肿瘤，所以，在干细胞移植的应用中，应注意避免这些问题，但遗憾的是，现在许多难治性疾病在传统治疗失效的情况下，不得不采取细胞疗法。
综上所述，在细胞疗法的临床应用中，需要考虑其安全性的问题。对于这些安全性的隐患其根本原因在于医疗机构个体化治疗受制于人员技能、场所、时间等，造成误差累积，也难以满足大规模临床需求；采集、采购、建库、制备、保存、检测、评价、传输、回输需要社会专业化分工完成；工艺路线及注射液处方设计不合理，未通过极限挑战考察；干细胞制品开发需要通过系统化、科学化的研究，质量研究应与动物实验、临床实验有机结合起来，进行全方位、全过程质量控制。人类对干细胞的认识尚处幼稚阶段，作用靶点和机制不清、体内转归不明、移植后持续不良反应无法终止、长期植入后果不确定、法规和技术标准缺位，因此干细胞滥用必然会带来灾难性的后果，尤其是在发展中国家，这种现象更为普遍。相关监管部门应建立健全一套细胞疗法的标准和准则，消除存在的安全隐患，期盼干细胞移植在经历基础和临床实验后能真正应用于临床治疗，为患者带来福音。
[参考文献]
[1] Németh K，Leelahavanichkul A，Yuen PS，et al.Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E2-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production[J].Nat Med，2008，15(1)：42-49.
[2] Zanone MM，Favaro E，Miceli I，et al.Human mesenchymal stem cells modulate cellular immune response to islet antigen glutamic acid decarboxylase in type 1 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95(8)：3788-3797.
[3] Mclaren A.Ethical and social considerations of stem cell research[J].Nature，2001，414(6859)：129-131.
[4] Aggarwal S，Pittenger M.Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses [J].Blood，2005，105(4)：1815-1822.
[5] Herrera M，Bussolati B，Bruno S，et al.Mesenchymal stem cells contribute to the renal repair of acute tubular epithelial injury[J].Int J Mol Med，2004，14(6)：1035-1041.
[6] Tang Y，Zhao Q，Zhang Y，et al.Autologous mesenchymal stem cell transplantation induce VEGF and neovascularization in ischemic myocardium[J].Regul Pept，2004，117(1)：3-10. (武艳 曹雅男 刘洁婷 袁晓环 腾云)
一般来说细胞移植主要包括两种方法。①局部移植：在损伤部位采取单点或多点局部直接注射；②静脉移植：将MSCs经静脉注射以到达损伤部位。然而，在临床上采用MSCs移植治疗无法确定细胞的剂量保证其有效性[20]，这需要在基础和临床研究中进一步探讨。另外，细胞移植还可能存在免疫抑制、刺激恶性肿瘤的生长以及细胞的病态分化等问题[21]。
采取不同的移植方法可能引起不同的移植问题，将MSCs局部移植到损伤部位可能引起局部的病理反应，而静脉移植可能引起更大的反应，如移植的细胞可能并没有进入损伤部位而是流到了机体的主要器官[22-23]，包括肺脏、心脏、脾脏、肾脏、肝脏等，这样就影响了其治疗效果。MSCs的低免疫原性使其在治疗难治性自身免疫性疾病中开辟了一个新的治疗方法，但这种低免疫原性也会引起产品的安全性问题。MSCs的移植可能逃避免疫监视，使受体更容易受到机会性感染。如果移植的细胞中含有肿瘤细胞，那么MSCs就可能变为肿瘤相关的表型而通过直接或间接促进肿瘤细胞的生长、转移或血管生成而支持肿瘤的生长[24]，尽管还不清楚MSCs是否通过免疫调节、营养还是其他的原因而促进了肿瘤细胞的生长。有些患有如糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化病等疾病的患者，不能采用自体干细胞移植，需要异源的干细胞进行治疗，但当异源的MSCs移植入体内，MSCs有可能被机体认为是外来物质，而产生排斥反应，这样不仅不能起治疗效果，而且可能给患者造成严重的危害。
将MSCs移植到一个本来不属于其的地方，是有一定潜在的风险。人们已日益认识到具有“干性”特征的细胞几乎存在于所有类型的组织，如神经系统、骨髓、外周血、脂肪组织、皮肤等。在过去的几十年中，随着干细胞领域的蓬勃发展，发现这些具有“干性”特征的细胞可以根据不同微环境的影响而发生不同的分化。细胞移植是从原来的微环境转移到了一个新的环境。在新环境中的干细胞可能分化为理想的细胞，但这些有“干性”的细胞也可能形成肿瘤或分化为损伤修复不需要的细胞[25]，甚至细胞的聚集位置也不确定。移植MSCs后，当Wnt信号通路被抑制，MSCs有转化为肉瘤的潜能。这并不奇怪，因为在微环境作用和病理情况变化下，来源于非损伤组织的MSCs会继续其自然发育趋势产生非损伤组织的物质，从而产生肿瘤，所以，在干细胞移植的应用中，应注意避免这些问题，但遗憾的是，现在许多难治性疾病在传统治疗失效的情况下，不得不采取细胞疗法。
综上所述，在细胞疗法的临床应用中，需要考虑其安全性的问题。对于这些安全性的隐患其根本原因在于医疗机构个体化治疗受制于人员技能、场所、时间等，造成误差累积，也难以满足大规模临床需求；采集、采购、建库、制备、保存、检测、评价、传输、回输需要社会专业化分工完成；工艺路线及注射液处方设计不合理，未通过极限挑战考察；干细胞制品开发需要通过系统化、科学化的研究，质量研究应与动物实验、临床实验有机结合起来，进行全方位、全过程质量控制。人类对干细胞的认识尚处幼稚阶段，作用靶点和机制不清、体内转归不明、移植后持续不良反应无法终止、长期植入后果不确定、法规和技术标准缺位，因此干细胞滥用必然会带来灾难性的后果，尤其是在发展中国家，这种现象更为普遍。相关监管部门应建立健全一套细胞疗法的标准和准则，消除存在的安全隐患，期盼干细胞移植在经历基础和临床实验后能真正应用于临床治疗，为患者带来福音。
[参考文献]
[1] Németh K，Leelahavanichkul A，Yuen PS，et al.Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E2-dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production[J].Nat Med，2008，15(1)：42-49.
[2] Zanone MM，Favaro E，Miceli I，et al.Human mesenchymal stem cells modulate cellular immune response to islet antigen glutamic acid decarboxylase in type 1 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2010，95(8)：3788-3797.
[3] Mclaren A.Ethical and social considerations of stem cell research[J].Nature，2001，414(6859)：129-131.
[4] Aggarwal S，Pittenger M.Human mesenchymal stem cells modulate allogeneic immune cell responses [J].Blood，2005，105(4)：1815-1822.
[5] Herrera M，Bussolati B，Bruno S，et al.Mesenchymal stem cells contribute to the renal repair of acute tubular epithelial injury[J].Int J Mol Med，2004，14(6)：1035-1041.
[6] Tang Y，Zhao Q，Zhang Y，et al.Autologous mesenchymal stem cell transplantation induce VEGF and neovascularization in ischemic myocardium[J].Regul Pept，2004，117(1)：3-10. (武艳 曹雅男 刘洁婷 袁晓环 腾云)