新型降胆固醇药物PCSK9靶向抑制剂的研究现状和进展(2)
1 PCSK9的发现
自1990年以来，哺乳类动物中前蛋白转换酶的8个亚型及其相关分泌性前体的组织特异性已陆续阐明。2003年加拿大临床研究所神经内分泌生物研究实验室Seidah教授[8]发现了一种新的前蛋白转换酶成分，其主要在肝脏合成，少部分在肠道和肾脏合成，前体由692个氨基酸(分子量75 kD)组成，在细胞的内质网内裂变和分子的自动催化后合成的可溶性酵素酶进入细胞的分泌通道被释放到血循环，命名为神经凋亡调节转换酶1(NARC1)，是PCS家族kexin分型中的新成员。2003年，法国学者Abifadel观察到2例NARC1基因功能获得性变异患者(血胆固醇明显升高和早发心血管死亡)，这是除LDLR、ApoB外，第3个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因(autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH)，研究发表在Nature Genetics上，NARC-1从此正式更名为PCSK9。此后，PCSK9的确切胆固醇调节作用机制在大量的动物实验研究中逐渐被阐明[9-10] ......
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自1990年以来，哺乳类动物中前蛋白转换酶的8个亚型及其相关分泌性前体的组织特异性已陆续阐明。2003年加拿大临床研究所神经内分泌生物研究实验室Seidah教授[8]发现了一种新的前蛋白转换酶成分，其主要在肝脏合成，少部分在肠道和肾脏合成，前体由692个氨基酸(分子量75 kD)组成，在细胞的内质网内裂变和分子的自动催化后合成的可溶性酵素酶进入细胞的分泌通道被释放到血循环，命名为神经凋亡调节转换酶1(NARC1)，是PCS家族kexin分型中的新成员。2003年，法国学者Abifadel观察到2例NARC1基因功能获得性变异患者(血胆固醇明显升高和早发心血管死亡)，这是除LDLR、ApoB外，第3个与常染色体显性家族性高胆固醇血症有关的基因(autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH)，研究发表在Nature Genetics上，NARC-1从此正式更名为PCSK9。此后，PCSK9的确切胆固醇调节作用机制在大量的动物实验研究中逐渐被阐明[9-10] ......
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